Atoxilo

El Atoxilo és el nom comercial de l'àcit aminofenil arsènic. El seu nom fa alusió a la seua reduïda toxicitat comparat en l'àcit arsènic. Sintetisat per Pierre Antoine Béchamp en 1869, va ser usat en el tractament de la tripanosomiasis i la sífilis.

Fòrmula del Atoxilo

Identificadors

CAS number	98-50-0
PubChem	6432805
ChemSpider	7111
DrugBank	DB03006
CHEBI	CHEBI:49477
CHEMBL	CHEMBL351769
Propietats
Forma Molecular	C6H8ASNO3
Massa Molecular	217.054 g/mol
Densitat	1.957 g/cm³
Punt de Fusió	232 °C
DL50 rates via sc	75 mg/Kg
DL50 rates via sc	400 mg/Kg

Introducció

Al voltant de 32 000 composts orgànics que contenien arsènic es varen elaborar a principi dels anys 90. Es varen usar en el tractament de la pelagra, malaria o malaltia del somi (tripanosomiasis). En el Liverpool School of Tropical Medicine havia produït atoxilo (un compost arsenical pentavalente), que es va usar per al tractament de la malaltia del somi. No obstant, l'alt contingut en arsènic produïa atròfia ocular, lo que va incentivar estudis posteriors. Ehrlich, i el seu colega Alfred Bertheim, varen anar els primers en determinar l'estructura química del Atoxilo, sintetisant derivats posteriors en busca d'una major efectivitat. En 1905 es va establir correlació estructura-activitat.

En l'actualitat, el Atoxilo el seu us es restringix a l'àmbit veterinari, per al criat de pollets, pavos i porcs per a estimular el creiximent i millorar la conversió alimentícia. S'utilisa en els pensos per a gallines ponedoras i reproductores, ajuda a millorar l'eficiència alimentícia. El seu us es restringix a determinats països com Canadà o Equador. El Atoxilo no deu administrar-se 5 dies abans del sacrifici per a consum humà i tampoc deu administrar-se a femelles 15 dies abans del part.

Toxicitat

L'efecte tòxic del Atoxilo va ser descrit originalment per Miayamoto en 1931, posteriorment en 1951 Ruedi i Nassuphis varen estudiar la toxicitat del atoxilo en les cèlules ciliadas de l'oït. En l'objectiu d'estudiar la toxicitat del atoxilo, Anniko i Wersall varen dur un estudi en cobayas per a comprovar si el atoxilo produïa danys en les cèlules de l'oït. Aplegant a la conclusió de que el tractament en atoxilo provoca danys en les cèlules ciliadas de l'oït de les cobayas. En dit estudi es fa distinció entre cèlules ciliadas de la part més externa de l'oït intern i les cèlules més internes de l'oït intern.

• Cèlules ciliadas més externes: l'intoxicació en les cèlules ciliadas més externes va cursar en un aument de tamany de les cèlules com a conseqüència de l'aparició de vesícules en la citoplasma de les mateixes. En les primeres etapes de l'intoxicació no es varen observar canvis en el núcleu; no obstant en etapes més alvançades de l'intoxicació es va observar una desintegració del núcleu, i com a conseqüència, una ruptura de la cromatina. .
• Cèlules ciliadas més internes: les cèlules més internes varen presentar una major resistència a l'efecte tòxic del atoxilo, en estes es va produir l'aparició de vesícules de diferents tamanys donant lloc a la densificación de citoplasma. En les cèlules més internes a diferència de les més externes es varen produir danys en les mitocondrias, i de la mateixa manera que en les externes, el núcleu va acabar desintegrant-se en etapes alvançades de l'intoxicació. Esta major resistència per part de les cèlules més internes és conseqüència d'una major taxa de metabolización de les cèlules externes.

El fet de que el Atoxilo afecte més a les cèlules ciliadas externes que a les internes pot explicar-se per una major taxa de metabolización de les cèlules externes que en les internes.La causa provable de la degeneració sensorial induïda per Atoxilo es dega a un canvi primari en la morfologia de la estría vascular que pot resultar en una composició iònica alterada de la endolinfa. Les àrees danyades representen les regions en les que el metabolisme local de la endolinfa s'altera, encara que tampoc és descartable un dany tòxic directe en l'orgue de Corti, despuix de lo anteriorment explicat.
L'importància d'un metabolisme adequat de la endolinfa va ser demostrat per Kimura (1967) per l'obstrucció experimental del conducte endolinfático, lo que resulta danys a les regions apicales de la cóclea.
El Atoxilo provoca un dany a les cèlules sensorials, la estría vascular i de la membrana de Reissner, provocant danys morfològics similars a la malaltia de Meniêre, pero s'ha comprovat que tota similitut en l'apariència morfològica podria ser una coincidència i de diferent orige.

Estudis de Ehrlich relacionats en el Atoxilo

Un efectiu tractament de la tripanosomiasis requerix l'us d'altes dosis del compost durant un prolongat periodo, la qual cosa provocava un aument en el risc de ceguera per atròfia del nervi òptic.

Ehrlich, en busca de derivats del Atoxilo, va modificar els sustituyentes del grup amino en busca de nous composts en major eficàcia i menys efectes tòxics: varen resultar composts menys tòxics, pero quan s'administraven les altes dosis necessàries per al tractament, les rates d'experimentació varen començar a moure's incontrolablemente en círculs per dany en el nervi vestibular. Ademés, es va comprovar que estos nous composts no eren efectius in vitro i que varen ser activats (per reducció) dins de l'organisme.
Per a comprovar dita hipòtesis, varen obtindre artificialment dos productes resultants de la reducció del Atoxilo. Un d'ells, els òxits d'arsènic o arsenoxides, varen ser eficaços contra Tripanosomas (en rates), pero varen anar altament tòxics per a l'hoste. El segon producte, els arsenobencenos, encara que no eren tan potents com els anteriors, varen demostrar tindre menys efectes tòxics i la seua administració en dosis baixes va eludir el problema de la neurotoxicidad. Este grup va centrar l'atenció del grup de treball de Ehrlich. Estos bons resultats en rates, va provocar que es testara en humans, en bon resultat, llevat en un chicotet grup que va demostrar una severa reacció de hipersensibilidad.
Erlich també va propondre un atre derivat del Atoxilo, afegint un grup hidroxilo en posició 4 en l'anell bencílico. Este producte, arsenofenol, era clarament eficaç contra Tripanosomas, no obstant tenia alt clim a l'oxidació i era difícil de purificar. L'adició d'un nou sustituyente adjacent al grup hidroxilo, va donar lloc a un compost del que no es va poder comprovar la seua eficàcia, pero que posteriorment, en una nova evaluació farmacològica, es va vore la seua efectivitat contra la sífilis.