Hepatotoxicidad
La hepatotoxicidad, també cridada malaltia hepàtica tòxica induïda per drogues implica dany —siga funcional o anatòmic— del fege induït per ingestió de composts químics o orgànics. El fege està especialment expost a toxicitat per raó de la seua funció en la biotransformación, metabolisme i eliminació d'agents potencialment tòxics. Certs productes medicinals, en prendre's en dosis elevades o per un llarc periodo de temps causen danys celulars, encara que la hepatotoxicidad és per lo general independent de la concentració del fàrmac, és dir, algunes drogues poden causar dany hepàtic encara en dosis terapèutiques. La hepatotoxicidad pot ser causada per elements naturals, remeis casers o industrials, entre uns atres. Tot producte causant de dany al fege es coneix com hepatotoxina.
Existixen més de 900 drogues que s'han implicat en el dany hepàtic[1] i és la raó més freqüent per a retirar un medicament del mercat. Molts elements químics causen dany subclínico, és dir, que no es manifesta en alguna sintomatologia i que es presenten solament en resultats anormals de les enzimes hepàtiques. La hepatotoxicidad és responsable d'un 5 % de tots els ingressos hospitalaris i un 50 % de totes les causes d'insuficiència hepàtica aguda.[2][3]
Metabolisme hepàtic de drogues
[editar | editar còdic]
El cos humà identifica a casi totes les drogues com a agents estranys, és dir, xenobióticos i els subjecta a un número divers de processos químics i metabòlics per a fer-los de fàcil descarte. Això implica transformacions químiques per a reduir la seua liposolubilidad i canviar la seua activitat biològica. A pesar de que casi tots els teixits del cos tenen, fins a cert grau, capacitat de metabolizar estos productes químics, el retícul endoplásmico del fege és, per excelència, el principal lloc de depuració de substàncies químiques endógenas (com el colesterol, esteroides, àcit grassos i proteïnas) aixina com exógenas com els fàrmacs.[4] El paper central del fege en la depuració i transformació de substàncies químiques fa que siga un orgue molt susceptible a intoxicacions.
Fase 1
[editar | editar còdic]El metabolisme dels fàrmacs sol ser dividida en dos fases. La fase 1 inclou un conjunt de reaccions químiques que preparen a la droga per a entrar a la fase 2. Estes reaccions inclouen reducció-oxidació, hidrólisis, hidratació i moltes atres menys freqüents. Estos processos aumenten la solubilidad de la droga en l'aigua i pot generar metabòlits que són químicament actius i potencialment tòxics.
Fase 2
[editar | editar còdic]La majoria de les reaccions químiques de la fase 2 ocorren en el citoplasma i inclouen principalment la conjugació en composts endógenos per mig d'enzimes transferasas. Al final de la fase 2, aquells productes de la fase 1 que siguen químicament actius es tornen relativament inertes i disponibles per a la seua fàcil eliminació del cos.
Citocromo P450
[editar | editar còdic]- Artícul principal → citocromo P450.
Existix un grup d'enzimes localisades en el retícul endoplasmático, conegudes en conjunt com el complex citocromo P450, les enzimes més importants en el metabolisme enzimàtic del fege
El citocromo P450 és el component de les oxidasas presents al final de la cadena de transport d'electrons. No és una sola enzima, sino una família d'unes 50 isoformas relacionades entre sí estructuralment, dels quals 6 d'ells metabolizan un 90 % de les drogues.[5][6] Existix una gran diversitat en els genés individuals que codifiquen als P450 individuals i esta heterogenicidad li permet al fege realisar reaccions d'oxidació a una enorme varietat de composts químics, incloent a casi totes les drogues, durant la fase 1.
Diversitat genètica
[editar | editar còdic]Hi ha tres elements importants en el sistema P450 que juguen un paper important en la toxicitat induïda per drogues. La primera és la diversitat genètica que fa que cada una de les enzimes P450 siguen diferents proteïnes permetent variabilitat en el metabolisme de fàrmacs entre un individu i l'atre. Les variacions genètiques o polimorfisme en el metabolisme per P450 deu ser pres en consideració en presenciar una sensitividad inusual en algun pacient o una resistència a los efectos de la droga a dosis normalment terapèutiques. Dit polimorfisme és també responsable de les respostes variades entre una persona i una atra, en especial en antecedents ètnics diferents.
| Inductores potents | Inhibidors potents | Substrats |
|---|---|---|
| Rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, (St John's wort) |
Amiodarona, cimetidina, ciprofloxacina, fluconazol, fluoxetina, eritromicina, isoniazida, diltiazem |
Cafeïna, clozapina, omeprazol, losartán, teofilina |
Canvi en activitat enzimàtica
[editar | editar còdic]Existixen moltes substàncies que tenen efectes variats sobre el mecanisme de les enzimes P450.[9] Els medicaments que modifiquen a una enzima P450 en particular es coneixen com a inhibidors o potenciadores. Els inhibidors enzimàtics bloquegen l'activitat metabòlica d'una o vàries enzimes P450. Este efecte, per lo general, ocorre de manera immediata. Per l'atre costat, els potenciadores aumenten l'activitat enzimàtica dels P450 en aumentar la velocitat de la seua síntesis. Depenent de la vida mija del medicament, per lo general hi ha un retart ans que l'activitat enzimàtica aumente.[6]
Inhibició competitiva
[editar | editar còdic]Algunes drogues poden compartir especificidad per la mateixa enzima P450 i per això competixen un contra l'atre pel seu biotransformación. Açò pot produir una acumulació de les drogues metabolizadas per l'enzima. Este tipo d'interacció pot també reduir la velocitat de generació d'un substrat tòxic.
Mecanisme de dany hepàtic
[editar | editar còdic]| Factors influents en la hepatotoxicidad[10] |
|---|
|
Moltes drogues són retirades del mercat per un descobriment tardà de hepatotoxicidad. Pel seu metabolisme peculiar i a la seua propenca relació en el tracto gastrointestinal, el fege és tremendament susceptible a injúries tòxiques. Prop d'un 75 % de la sanc que aplega al fege ve directament dels òrguens gastrointestinals i el bazo per mig de la vena porta, el qual du drogues i xenobióticos de forma concentrada. Són varis els mecanismes responsables ben siga de l'inducció del dany hepàtic o d'empijorar un procés amolador.
Molts composts danyen a la mitocondria, un orgànul intracelular que produïx energia. La seua disfunció llibera una excessiva cantitat d'oxidants que, a la seua volta, causen dany a la cèlula hepàtica. L'activació d'algunes enzimes en el sistema citocromo P450, tals com el CYP2E1 també comporten a estrés oxidativo.[11] Les lesions als hepatòcits i a les cèlules del conducte biliar produïxen acumulació de bilis dins del fege. Això promou l'aparició de dany adicional hepàtic.[12]
Les cèlules que no pertanyen al parènquima hepàtic, com les cèlules de Kupffer, cèlules almacenadoras de greix o cèlules de Ito i leucocits poden tindre un paper en estos mecanismes tòxics.
Referències
[editar | editar còdic]- ↑ Friedman, Scott E.; Grendell, James H.; McQuaid, Kenneth R. (2003). Current diagnosis & treatment in gastroenterology, New York: Lang Medical Books/McGraw-Hill, pp. p664-679. ISBN 0-8385-1551-7.
- ↑ McNally, Peter F. (2006). GI/Liver Secrets: with STUDENT CONSULT Access, Saint Louis: C.V. Mosby. ISBN 1-56053-618-7.
- ↑ Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, et al(2002).137(12)
- 947–54.
- ↑ Donald Blumenthal; Laurence Brunton; Keith Parker; Llaç, John S.; Iain Buxton. Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics Digital Edition, McGraw-Hill Professional. ISBN 0-07-146804-8.
- ↑ Skett, Paul; Gibson, G. Gordon (2001). Introduction to drug metabolism, Cheltenham, UK: Nelson Thornes Publishers. ISBN 0-7487-6011-3.
- ↑ 6,0 6,1 6,2 Lynch T, Price A(2007).76(3)
- 391–6.
- ↑ Jessica R. Oesterheld; Kelly L. Cozza; Armstrong, Scott. Concise Guide to Drug Interaction Principles for Medical Practice: Cytochrome P450s, Ugts, P-Glycoproteins, Washington, DC: American Psychiatric Association, pp. 167-396. ISBN 1-58562-111-0.
- ↑ «P450 Table». Consultat el 29 de setembre de 2007.
- ↑ Michalets EL(1998).18(1)
- 84–112.
- ↑ Keeffe, Emmet B; Friedman, Lawrence M. (2004). Handbook of liver diseases, Edinburgh: Churchill Livingstone, pp. 104-123. ISBN 0-443-06633-7.
- ↑ Jaeschke H, Gores GJ, Cederbaum AI, Hinson JA, Pessayre D, Lemasters JJ(2002).65(2)
- 166–76.
- ↑ Patel T, Roberts LR, Jones BA, Gores GJ(1998).18(2)
- 105–14.
- Este artícul conté una traducció derivada de «Hepatotoxicidad» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.