Anar al contingut

Predicció de l'estructura de les proteïnes

De L'Enciclopèdia, la wikipedia en valencià
Jerarquia de les estructures de les proteïnes

La predicció de l'estructura de les proteïnes és la predicció o càlcul de l'estructura tridimensional d'una proteïna des de la seua seqüència d'aminoàcits, és dir, la predicció de les seues estructures secundària i terciaria des de la seua estructura primària. La predicció de l'estructura és fonamentalment diferent del problema invers del disseny de proteïnes. És un dels principals objectius de la bioinformática i de la química teòrica, i altament important en medicina (en disseny de fàrmacs, per eixemple) i biotecnología (en el disseny de noves enzimas, per eixemple).

Existixen dos estratègies bàsiques per a aproximar-se a la predicció de l'estructura: la predicció de novo, en la que se solen utilisar métodos estocàstics; i la predicció per comparació, en la que es recorre a una biblioteca d'estructures prèviament conegudes.

Cada dos anys s'evalua el rendiment dels métodos actuals en l'experiment CASP (Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction, Evaluació Crítica de Tècniques per a la Predicció de l'Estructura de les Proteïnes).En juliol de 2021 DeepMind i EMBL (Laboratori Europeu de Biologia Molecular), publiquen la predicció més de 350 000 estructures tridimensionals de proteïnes.[1][2]

Estructura secundària

[editar | editar còdic]

La predicció de l'estructura secundària és un conjunt de tècniques bioinformáticas l'objectiu de la qual és predir l'estructura secundària local de seqüències de proteïnas i ARN basant-se només en el coneiximent del seu estructura primària d'aminoàcits o de nucleòtits, respectivament. Per a les proteïnes, una predicció consistix en assignar regions com a provables hèlices alfa, bri beta (denominades a sovint «conformació esteses»), o bucles beta. L'èxit d'una predicció es determina per la seua comparació en els resultats d'aplicar l'algoritme DSSP (método estàndar per a assignar una estructura secundària als aminoàcits d'una proteïna donades les seues coordenades atòmiques de resolució) a l'estructura cristalina de la proteïna. Per a àcits nucleicos, podria determinar-se pel patró de ponts d'hidrogen. S'han desenrollat algoritmes per a la detecció de patrons específics ben definits tals com hèlices transmembrana i hèlices superenrolladas en les proteïnes, o estructures de microARN en el ARN.[3]

Els millors métodos moderns de predicció d'estructura secundària en proteïnes alcancen al voltant del 80% de precisió. Tan alt percentage permet l'us de les prediccions en l'enfilat de proteïnes i la predicció de l'estructura proteica ab initio, la classificació de motius estructurals, i el refinament dels alineamientos de seqüències. La precisió dels métodos actuals de predicció de l'estructura secundària s'evalua en comparacions semanals tals com LiveBench i EVA.

Antecedents

[editar | editar còdic]

Els métodos inicials de predicció de l'estructura secundària, introduïts en la década dels 60 i els primers 70 de el XX,[4] es varen centrar en l'identificació de possibles hèlices alfa i es varen basar, principalment, en models de transició hèliç-ovillo.[5] En els 70 es varen introduir prediccions significativament més precises, que incloïen fulls beta. El seu fonament es trobava en evaluacions estadístiques basades en paràmetros de provabilitat derivats d'estructures resoltes conegudes. Estos métodos, aplicats a una única seqüència, tenen com molt una precisió del 60-65%, encara que a sovint no prediuen correctament els fulls beta.[3] La conservació evolutiva d'estructures secundàries pot ser aprofitada per mig de l'evaluació simultànea de vàries seqüències homòlogues en un alineamiento múltiple de seqüències, calculant aixina el clim d'una seqüència d'aminoàcits alineada a formar rets d'estructura secundària.


Conjuntando estos métodos en grans bases de senyes d'estructures proteiques conegudes i en els métodos actuals d'aprenentage automàtic tals com rets neuronals artificials i màquines de soport vectorial, pot alcançar-se fins a un 80% de precisió en proteïnes globulars.[6] El llímit teòric superior de precisió es troba al voltant del 90%[6] degut, en part, a l'idiosincràsia en l'assignació de el DSSP prop dels extrems de les estructures secundàries, a on les conformació locals varien baix condicions natives pero poden forçar-se per a assumir una única conformació cristalina per les restriccions de l'empaquetat. També impon restriccions l'incapacitat de la predicció de l'estructura secundària de prendre en conte l'estructura terciaria. Per eixemple, una seqüència predita com a provable hèliç pot ser capaç encara d'adoptar una conformació de bri beta si està localisada dins d'una regió full beta de la proteïna i les seues cadenes laterals encaixen be en les seues veïnes. Els canvis conformacionales dràstics relacionats en la funció o l'entorn de la proteïna poden alterar també l'estructura secundària local.

Método de Chou-Fasman

[editar | editar còdic]

El método de Chou-Fasman va ser un dels primers algoritmes desenrollats per a la predicció de l'estructura secundària, i es fonamenta predominantment sobre paràmetros de provabilitat determinats per les freqüències relatives de les aparicions de cada aminoàcit en cada tipo d'estructura secundària.[7] Els paràmetros originals del Chou-Fasman, determinats des del chicotet conjunt d'estructures resoltes a mitan dels 70, produïxen resultats pobres en comparació als obtinguts pels métodos moderns, encara que la parametrización haja segut actualisada des de la seua primera publicació. El método Chou-Fasman cal, aproximadament, en un 50-60% en la predicció d'estructures secundàries.[3]

Método GOR

[editar | editar còdic]
Artícul principal → Método GOR.

El método GOR, aixina denominat pels tres científics que ho varen desenrollar (Garnier, Osguthorpe i Robson), és un método basat en la teoria de l'informació desenrollat no molt despuix del Chou-Fasman, i usa tècniques provabilístiques més apropiades d'inferència bayesiana.[8] Este método pren en consideració no només la provabilitat de que cada aminoàcit tinga una particular estructura secundària, sino també la provabilitat condicional de que l'aminoàcit assumixca cada estructura considerant que els seus veïns assumixquen la mateixa estructura. Este método és més sensible i precís lloc que les tendències estructurals dels aminoàcits són considerables només per a un chicotet número d'estes molècules, tals com la prolina i la glicina. El método GOR original cal en aproximadament el 65%, i moltíssim més exitós en la predicció d'hèlices alfa que fulls beta, que freqüentment són calculades erròneament com a bucles o com a regions desorganisades.[3]

Aprenentage automàtic

[editar | editar còdic]

Els métodos basats en rets neuronals artificials utilisen conjunts d'entrenament els elements del qual són estructures resoltes per a identificar seqüències motive comunes associades en disposicions particulars d'estructures secundàries. Estos métodos estan sobre el 70% de precisió en les seues prediccions, encara que els bri beta encara són predites en poca mida per la carència d'informació estructural tridimensional que poguera permetre l'evaluació dels patrons de ponts d'hidrogen en els que poguera promoure's la formació de la conformació estesa requerida per a la presència d'un full beta completa.[3]

Les màquines de soport vectorial (MSV) han demostrat ser particularment útils en la predicció de les localisacions dels bucles, que són difícils d'identificar en métodos estadístics.[9] S'ha citat també la necessitat de relativament menuts conjunts d'entrenament com una ventaja per a evitar un excessiu ajust sobre les senyes estructurals existents.[10]

Algunes extensions a les tècniques d'aprenentage automàtic intenten predir propietats locals de granularidad més fina en les proteïnes, com els ànguls diedros en determinades regions de l'esquelet de les proteïnes. S'han aplicat a este problema tant MSVs[11] com a rets neuronals.[12]

Atres millores

[editar | editar còdic]

Ademés de la seqüència de la proteïna, la formació de l'estructura secundària depén d'atres factors. Per eixemple, se sap que les tendències en l'estructura secundària depenen també de l'entorn local,[13] l'accessibilitat dels residus a un dissolvent,[14] la classe de l'estructura proteica,[15] i inclús de l'organisme del que s'obtenen les proteïnes.[16] D'acort a tals observacions, alguns estudis han mostrat que la predicció de l'estructura secundària pot millorar-se per mig de l'adició d'informació sobre la classe estructural de la proteïna,[17] la seua accessibilitat al dissolvent,[18][19] i també al número de contacte (una mida simple de l'exposició al dissolvent) dels residus.[20]

Els métodos de covarianza sobre la seqüència depenen de l'existència d'un conjunt de senyes compost de múltiples seqüències homòlogues de ARN, en seqüències relacionades pero diferents. Estos métodos analisen la covarianza de llocs de bases individuals en evolució. Que es mantinguen pareados dos llocs de bases de nucleòtits àmpliament separats, indica la presència entre eixes posicions d'un pont d'hidrogen requerit estructuralment. El problema general de la predicció d'un pseudonudo ha demostrat ser NP-complet.[21]

Estructura terciaria

[editar | editar còdic]

El paper pràctic de la predicció de l'estructura de les proteïnes és ara més important que mai. Els actuals esforços en la seqüenciació a gran escala, com el Proyecte Genoma Humà, generen cantitats massives de seqüències de proteïnes. A pesar dels enormes esforços de la comunitat científica en genómica estructural, els resultats de la determinació experimental de les estructures proteiques (normalment per mig de la molt laboriosa i relativament cara cristalografia de rajos X, o per espectroscòpia RMN) queden ressagats despuix de l'obtenció de les seqüències proteiques.


La predicció de l'estructura proteica seguix sent una empresa extremadament difícil i irresuelta. Els dos principals problemes són el càlcul de l'energia lliure de la proteïna i la resolució del mínim global d'esta energia. Un método de predicció d'estructura deu explorar l'espai de possibles estructures proteiques, que és astronómicamente immens. Estos problemes poden simplificar-se en métodos de modelació per homologia i d'enfilat de proteïnes, a on l'espai de busca es poda assumint que la proteïna en qüestió adopta una estructura propenca a la determinada experimentalment per una atra proteïna homòloga. Per la seua banda, els métodos de predicció de novo o ab initio deuen resoldre de forma explícita estos problemes.

Modelació ab initio

[editar | editar còdic]

Els métodos de modelació ab initio (o de novo) tracten de construir models proteics des de zero, basant-se, per eixemple, en principis físics més que directament en estructures resoltes prèviament. Hi ha prou procediments possibles que, o be intenten imitar el plegat de proteïnes, o be apliquen algun método estocàstic per a buscar possibles solucions (per eixemple, l'optimisació global d'una funció d'energia apropiada). Estos procediments solen requerir amplis recursos computacionals, i per lo tant només han segut duts a la pràctica per a chicotetes proteïnes. Predir de novo una estructura d'una gran proteïna requerirà millors algoritmes i majors recursos de computació, com els proporcionats pels supercomputadores (com el Blue Gene o el MDGRAPE-3) o la computació distribuïda (com els proyectes Foldinghome, Human Proteome Folding Project i Rosettahome). Encara que estos inconvenients computacionals són importants, els beneficis potencials de la genómica estructural (ben siga per predicció o per experimentació) fan de la predicció ab initio de l'estructura un camp actiu d'investigació.[22]

Com un pas intermig cap a la predicció d'estes estructures proteiques, s'han propost els mapes de contacte en les proteïnes, que representen la distància entre cada dos residus d'una estructura tridimensional utilisant una matriu bidimensional. Estes matrius proporcionen una representació més reduïda que l'estructura que inclou les coordenades atòmiques tridimensionals completes.

Modelació comparativa

[editar | editar còdic]

La modelació comparativa de proteïnes utilisa estructures resoltes prèviament com a punts de partida o plantilles. És efectiu lloc que sembla que, a pesar de l'enorme cantitat de proteïnes existent, hi ha un conjunt llimitat de motius estructurals terciarios als que la majoria de les proteïnes s'adherixen. S'ha sugerit que només existixen al voltant de 2000 plegats proteics diferents en la naturalea, mentres que existixen varis millons de proteïnes diferents.

Estos métodos poden ser dividits en dos grups:[22]


  • Modelació per homologia: es basa en la suposició raonable de que dos proteïnes homòlogues compartiran unes estructures molt similars. ya que un plegat proteic està evolutivamente més conservat que la seua seqüència d'aminoàcits, una seqüència objectiu pot ser modelada en una precisió raonable sobre una plantilla relacionada molt distant, sempre que la relació entre objectiu i plantilla siga perceptible en l'alineamiento de les seues seqüències. S'ha sugerit que el principal coll de botella en la modelació comparativa prové més de les dificultats en el alineamiento que dels errors en la predicció de l'estructura donat un bon alineamiento.[23] De forma no sorpressiva, la modelació per homologia és més precís quan l'objectiu i la plantilla tenen seqüències similars.
  • Enfilat de proteïnes:[24] es contrasta la seqüència d'aminoàcits d'una estructura desconeguda contra una base de senyes d'estructures resoltes. En cada cas, s'utilisa una funció de puntuació per a evaluar la compatibilitat de la seqüència a l'estructura, obtenint-se aixina possibles models tridimensionals. Este tipo de método també es coneix com a reconeiximent del plegat 3D-1D per la compatibilitat de l'anàlisis entre estructures tridimensionals i seqüències proteiques llineals. Este método ha facilitat el desenroll d'uns atres que efectuen una busca inversa del plegat evaluant la compatibilitat d'una estructura donada contra una àmplia base de senyes de seqüències, predient aixina quines seqüències tenen el potencial de produir un plegat determinat.

Predicció de la geometria de la cadena lateral

[editar | editar còdic]

La configuració precisa del empaquetamientos de les cadenes laterals representa un problema adicional. Els métodos que treballen específicament el problema de la predicció de la geometria de la cadena lateral inclouen algoritmes per a minimisar funcions sobre conjunts de variables independents discretes (dead-end elimination) i adaptacions de la teoria de camp mig (camp mig autoconsistente). Les conformació en baixa energia de la cadena lateral es determinen usualment sobre l'esquelet rígit polipeptídico usant un conjunt de conformació discretes de cadenes laterals conegudes com rotámeros. Els métodos intenten identificar el conjunt de rotámeros que minimisa l'energia global del model.


Per a lo anterior s'usen biblioteques de rotámeros, que són, en definitiva, coleccions de conformació favorables multiángulo per a cada tipo de residu en proteïnes. Les biblioteques de rotámeros poden contindre informació sobre la conformació, la seua freqüència, i la varianza sobre la mija dels ànguls diedros, que poden utilisar-se en el mostreig.[25] Estes biblioteques es deriven de la bioinformática estructural o atres anàlisis estadístics de conformació de cadenes laterals en estructures de proteïnes conegudes, tals com el agrupamiento de conformació observades per a carbono tetraèdrics propencs als valors de tambalege (60°, 180°, -60°). Les biblioteques de rotámeros poden ser independents de l'esquelet, dependents de l'estructura secundària, o dependents de l'esquelet. Les primeres no fan referència a la conformació de l'esquelet de péptidos, i es calculen considerant totes les cadenes laterals disponibles d'un determinat tipo (com en el primer eixemple de biblioteca de rotámeros, realisat per Ponder i Richards en Yale en 1987).[26] Les biblioteques depenents de l'estructura secundària presenten ànguls diedros diferents i/o freqüències de rotámeros per a hèlices alfa, fulls beta, o estructures secundàries en ovillo.[27][28] Per la seua banda, les biblioteques depenents de l'esquelet presenten conformació i/o freqüències depenents de la conformació local de l'esquelet, segons queda definida pels seus ànguls diedros ___MATH_0___ and ___MATH_1___, siga com siga l'estructura secundària.[29] Les versions modernes d'estes biblioteques que s'usen en la major part del software, es presenten com a distribucions multidimensionales de provabilitat o freqüència, a on els picos corresponen a les conformació dels ànguls diedros considerades com rotámeros individuals en les llistes. Algunes versions són especialment sensibles a les regions prohibides en eixe espai conformacional, i s'usen bàsicament per a validació de l'estructura,[30] mentres que unes atres emfatisen freqüències relatives en les regions favorables i són el tipo usat principalment per a la predicció de l'estructura (com la biblioteca de rotámeros Dunbrack).

Els métodos de empaquetamiento de cadena lateral són més útils per a analisar les proteïnes en núcleu hidrófobo, a on les cadenes laterals estan empaquetades en major rodalia; tenen més dificultat en afrontar les més folgades restriccions i la major flexibilitat dels residus superficials, que a sovint alcancen múltiples conformació de rotámeros en lloc de només una.[31]

Predicció de classes estructurals

[editar | editar còdic]

S'han desenrollat métodos estadístics per a predir classes estructurals de proteïnes basats en la seua composició aminoacídica,[32] composició de seudoaminoácidos,[33][34][35][36] i composició de dominis funcionals.[37]


Referències

[editar | editar còdic]
  1. ↑ «DeepMind and EMBL release the most complete database of predicted 3D structures of human proteins» (en en-us). EMBL. Consultat el 2021-07-23.
  2. ↑ Nature.
    1–9.ISSN 1476-4687.doi:10.1038/s41586-021-03828-1.Consultat el 2021-07-23.
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 Mount DM (2004). Bioinformatics: Sequence and Genome Analysis, 2, Cold Spring Harbor Laboratory Press. ISBN 0-87969-712-1.
  4. ↑ (1965).Biophysical Journal.5
    809–822.doi:10.1016/S0006-3495(65)86753-4.
    (1966).Biophysical Journal.6
    367–370.doi:10.1016/S0006-3495(66)86662-6.
    (1967).Biophysical Journal.7
    121–?.doi:10.1016/S0006-3495(67)86579-2.
    (1969).Proceedings of the National Academy of Science USA.62(1)
    14–21.doi:10.1073/pnas.62.1.14.
    (1970).Proceedings of the National Academy of Science USA.65(4)
    810–815.doi:10.1073/pnas.65.4.810.
  5. ↑ Froimowitz M, Fasman GD. (1974). Prediction of the secondary structure of proteins using the helix-coil transition theory. Macromolecules 7(5):583-9.
  6. ↑ 6,0 6,1 Dor O, Zhou Y. (2006). Achieving 80% tenfold cross-validated accuracy for secondary structure prediction by large-scale training. Proteins Epub. PMID 17177203
  7. ↑ Chou PY, Fasman GD. (1974). Prediction of protein conformation. Biochemistry. 13(2):222-45.
  8. ↑ Garnier J, Osguthorpe DJ, Robson B. (1978). Analysis of the accuracy and implications of simple methods for predicting the secondary structure of globular proteins. J Mol Biol 120:97-120.
  9. ↑ Pham TH, Satou K, Ho TB. (2005). Support vector machines for prediction and analysis of beta and gamma-turns in proteins. J Bioinform Comput Biol 3(2):343-58. PMID 15852509
  10. ↑ Zhang Q, Yoon S, Welsh WJ. (2005). Improved method for predicting beta-turn using support vector machine. Bioinformatics 21(10):2370-4. PMID 15797917
  11. ↑ Zimmermann O, Hansmann UH. (2006). Support vector machines for prediction of dihedral angle regions. Bioinformatics 22(24):3009-15. PMID 17005536
  12. ↑ Kuang R, Leslie CS, Yang AS. (2004). Protein backbone angle prediction with machine learning approaches. Bioinformatics 20(10):1612-21. PMID 14988121
  13. ↑ Zhong L, Johnson WC Jr. (1992). Environment affects amino acid preference for secondary structure. Proc Natl Acad Sci USA 89(10):4462-5. PMID 1584778
  14. ↑ Macdonald JR, Johnson WC Jr. (2001). Environmental features llaure important in determining protein secondary structure. Protein Sci. 10(6):1172-7. PMID 11369855
  15. ↑ Costantini S, Colonna G, Facchiano AM. (2006). Amino acid propensities for secondary structures llaure influenced by the protein structural class. Biochem Biophys Res Commun. 342(2):441-51. PMID 16487481
  16. ↑ Marashi SA, et al. (2007). Adaptation of proteins to different environments: a comparison of proteome structural properties in Bacillus subtilis and Escherichia coli. J Theor Biol 244(1):127-32. PMID 16945389
  17. ↑ Costantini S, Colonna G, Facchiano AM. (2007). PreSSAPro: a software for the prediction of secondary structure by amino acid properties. Comput Biol Chem 31(5-6):389-92. PMID 17888742
  18. ↑ Momen-Roknabadi A, et al. (2008). Impact of residue accessible surface area on the prediction of protein secondary structures. BMC Bioinformatics. 9:357. PMID 18759992
  19. ↑ Adamczak R, Porollo A, Meller J. (2005). Combining prediction of secondary structure and solvent accessibility in proteins. Proteins 59(3):467-75. PMID 15768403
  20. ↑ Lakizadeh A, Marashi SA. (2009). Addition of contact number information ca improve protein secondary structure prediction by neural networks. [1] archivat en Wayback Machine. EXCLI J. 8:66-73.
  21. ↑ Lyngsø RB, Pedersen CN. (2000). RNA pseudoknot prediction in energy-based models. J Comput Biol 7(3-4): 409-427.
  22. ↑ 22,0 22,1 Zhang I(2008).Curr Opin Struct Biol.18(3)
    342–348.doi:10.1016/j.sbi.2008.02.004.
  23. ↑ Zhang I and Skolnick J(2005).Proc Natl Acad Sci USA.102(4)
    1029–1034.doi:10.1073/pnas.0407152101.
  24. ↑ Bowie JU, Luthy R, Eisenberg D(1991).Science.253(5016)
    164–170.doi:10.1126/science.1853201.
  25. ↑ Dunbrack, RL(2002).Curr. Opin. Struct. Biol..12(4)
    431–440.doi:10.1016/S0959-440X(02)00344-5.
  26. ↑ Ponder JW, Richards FM(1987).J. Mol. Biol..193
    775–791.
  27. ↑ Lovell SC, Word JM, Richardson JS, Richardson DC(2000).Proteins: Struc. Func. Genet..40
    389–408.doi:10.1002/1097-0134(20000815)40:3<389::AID-PROT50>3.0.CO;2-2.
  28. ↑ «Richardson Rotamer Libraries». Archivat des d'el original, el 10 de juny de 2010. Consultat el 20 de juliol de 2010.
  29. ↑ Dunbrack Rotamer Libraries
  30. ↑ MolProbity
  31. ↑ Voigt CA, Gordon DB, Maig SL(2000).J Mol Biol.299(3)
    789–803.doi:10.1006/jmbi.2000.3758.
  32. ↑ Chou KC, Zhang CT(1995).Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol..30(4)
    275–349.doi:10.3109/10409239509083488.
  33. ↑ Chen C, Zhou X, Tian I, Zou X, Cai PAnal. Biochem..357(1)
    116–21.doi:10.1016/j.ab.2006.07.022.
  34. ↑ Chen C, Tian YX, Zou XY, Cai PX, Mo JYJ. Theor. Biol..243(3)
    444–8.doi:10.1016/j.jtbi.2006.06.025.
  35. ↑ Lin H, Li QZJ Comput Chem.28(9)
    1463–6.doi:10.1002/jcc.20554.
  36. ↑ Xiao X, Wang P, Chou KCJ. Theor. Biol..254(3)
    691–6.doi:10.1016/j.jtbi.2008.06.016.
  37. ↑ Chou KC, Cai YDBiochem. Biophys. Res. Commun..321(4)
    1007–9.doi:10.1016/j.bbrc.2004.07.059.
Obtingut de «https://www.lenciclopedia.org/w/index.php?title=Predicció_de_l%27estructura_de_les_proteïnes&oldid=809573»