Anar al contingut

Hepatitis C virus

De L'Enciclopèdia, la wikipedia en valencià
Archiu:HCV EM picture 2.png
virus de la hepatitis C (Hepatitis C virus)


El virus de la hepatitis C (VHC, HCV en anglés) és un virus ARN menut (30 a 38 nm), en nucleocápside icosaédrica i envoltura, pertanyent al gènero Hepacivirus de la família Flaviviridae. Posseïx un genoma de cadena senzilla en sentit positiu, de 9,6 Kb que codifica un polipèptit únic de prop de 3000 aminoàcits.

Més de 170 millons de persones en el món es troben infectades pel virus de l'hepatitis C. És una de les principals causes d'hepatitis crònica a nivell mundial. Els hepatòcits del fege són el principal blanc del virus d'hepatitis C, sent l'agent causal de la hepatitis C, encara que varis tipos de limfocits, especialment els limfocits B i les cèlules dendríticas també poden ser infectades. Ademés de l'hepatitis crònica, produïx complicacions tals com la cirrosis i el hepatocarcinoma celular.

La seua transmissió és parenteral. Posseïx una gran variabilitat genètica gràcies a l'alta taxa d'error en la replicació i a l'alta producció de partícules virals existint 7 genotips i 67 subtipos. S'observa que el VHC circula com una mescla de genomes en un ampli espectre de mutantes estretament vinculats coneguda com cuasiespecies. En el món existixen més de 170 millons de persones infectades, sent el genotip 1 el més àmpliament distribuït. Les zones més afectades són el nort d'Àfrica i el continent asiàtic en prevalenças superiors al 3,5%.

Història

[editar | editar còdic]

A mitan de la década de 1970 es va estendre la notícia de que els bancs de sanc estaven contaminats en un agent no identificat que provocava hepatitis no A-no B. En 1989 es va reportar la primera seqüència del virus de l'hepatitis C.

Estructura i cicle viral

[editar | editar còdic]

La dificultat per a cultivar el virus de l'hepatitis C ha segut un dels principals impediments per a conseguir el seu estudi en profunditat. El descobriment en Japó d'un cep de virus genotip 2a, procedent d'un pacient japonés en una hepatitis fulminant va facilitar el cultiu d'este virus entre els anys 2001 i 2003. Este cep és conegut com JFH-1 (Japanese Fulminant Hepatitis). També es va conseguir cultivar virus del genotip 1a a partir del cep H77S.

A partir d'este punt es varen desenrollar distintes tecnologies de cultiu que varen permetre conéixer el cicle viral i realisar importants alvanços cap a un tractament de l'hepatitis C. Un d'estos alvanços va ser l'obtenció de virus quiméricos basats en JFH-1 que contenen els UTR 3’ i 5’, i la regió NS3-NS5B de JHF-1, junt en la regió core-NS2 procedent d'un atre cep denominat J6 en una taxa de replicació major in vitro. Ademés s'han obtingut d'esta quimera intragenotípica, virus recombinantes de tots els genotips.

Genoma

[editar | editar còdic]

El ARN genómico del VHC posseïx 9,6 Kb aproximadament. Un únic ORF codifica una poliproteína d'entorn a 3011-3033 aminoàcits. Esta poliproteína és tallada per proteasas virals i celulars. El ARN està organisat en dos seqüències que no es traduïxen (UTR) en els extrems 5’ i 3’ de l'àcit nucleico. A continuació del UTR 5’ es troben els gens que codifiquen per a proteïnes estructurals i no estructurals; en el sentit 5’→3' es troben primer les proteïnes estructurals: Core, I1 i I2; a continuació es troben les proteïnes no estructurals (NS): p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B.

Proteïnes estructurals

[editar | editar còdic]

Les proteïnes estructurals del virus de l'hepatitis C, estan codificades en el primer terç de la poliproteína codificada per al ARN viral. El core o proteïna de la cápside i una envoltura lipídica conformada per unes glucoproteínas embebidas cridades I1 i I2. En l'interior podem trobar la nucleocápside icosaédrica formada per còpies de la proteïna core associades al ARN genómico. Les proteïnes estructurals es requerixen per a la formació de partícules pero no per als processos de replicació de ARN o traducció.

Proteïnes no estructurals

[editar | editar còdic]

La primera proteïna no estructural és p7 o NS1. Consistix en una proteïna hidrofòbica que genera canals iònics transmembrana necessaris per a l'ensamblage i es postula com una possible diana terapèutica.cita requerida

Posteriorment es troba NS2 que és una proteïna transmembrana hidrofòbica que actua conjuntament en l'extrem N-terminal de NS3 generant una autoproteasa depenent de zinc responsable del processament de NS2/NS3. Ademés, l'interacció en atres proteïnes estructurals i no estructurals, resulta crucial en l'ensamblage de les partícules virals.

NS3 és una proteïna en diverses funcions. En la seua extrem N-terminal podem trobar el domini d'unió de zinc de la autoproteasa, ademés d'una serina proteasa implicada en el processament de les proteïnes no estructurals. Per una atra part, el domini C-terminal es troba l'activitat helicasa capaç d'actuar sobre ARN o ADN.

L'activació de l'activitat ARN helicasa ocorre despuix de l'interacció de NS3 en la ARN polimerasa ARN depenent.[1] Encara que el domini N-terminal de NS3 té activitat catalítica independent es requerix com cofactor NS4. El complex NS3/NS4A és capaç d'inhibir gens inducibles per àcit retinoico (RIG-I), el TLR3 i la ruta de senyalisació d'activació d'interferones (IFN-α i IFN-β) en tallar les proteïnes celulars MAVS (Proteïna de senyalisació antiviral associada a mitocondrias) i TRIF (Domini receptor Toll/interleucina 1 que conté l'adaptador d'inducció de IFN-β).[2][3] Per tant, el complex NS3/NS4A està implicat en l'escape del sistema immune de l'hoste. Açò, unit a l'importància que mostra en el desenroll del cicle vital, fa de NS3/4A una de les principals dianes terapèutiques.

NS4B és una proteïna transmembrana en quatre dominis hidrofòbics. NS4B induïx en la base del retícul endoplasmático la generació de la ret de membranes. Esta ret de membranes resulta crucial en la replicació del ARN genómico.[4] NS4B és capaç d'activar distintes proteïnes celulars involucrades en la regulació del cicle celular podent causar la transformació oncogénica de la cèlula.[5][6]


NS5A és una metaloproteína carix d'activitat enzimàtica coneguda i la seua funció principal sembla ser l'interacció en atres proteïnes del VHC i factors celulars.[7] Consta de 3 dominis. Cada domini posseïx alguna regió que pot jugar un paper crític en el cicle celular.[8] Multitut d'evidències mostren que NS5A interactua en diferents tipos de proteïnes celulars, i per lo tant, posseïx diverses funcions que van des de l'inhibició de la resposta antiviral de Interferón, a la subversión de les vies de senyalisació per la regulació del creiximent celular i de la apoptosis.[9][10]

L'última proteïna no estructural és NS5B. NS5B és una proteïna integral de membrana i és una  ARN-polimerasa-ARN-depenent que conté en la seua composició un motiu GDD (Glicina-Aspártico-Aspártico)típic de totes les polimerasa. Posseïx l'estructura espacial típica de les polimerasa de “mà dreta”, en el que tres dominis estan aïllats incloent la "palma" (a on es troba el centre catalític), "polze" i "dits" que rodegen la "palma". Esta disposició espacial forma un “canal” que servix per a l'unió del ARN de cadena simple. La làmina β es proyecta des de el “polze” i la seua funció és l'atracció de ARN al lloc catalític en la posició correcta. Una regió hidrofòbica de 21 aminoàcits localisada en l'extrem C terminal de la polimerasa servix com a residu de anclaje. La ARN-polimerasa és capaç d'iniciar la #síntesis de ARN de novo o depenent de cebador gràcies a l'unió al X-ARN i/o a la coa Poli (O/UC) en 3’ UTR.[11] Esta polimerasa pot sintetisar un #bri complementari partint des d'un mòle de polaridad positiva o negativa. Tant NS3, com NS5A, com cofactores celulars tals com ciclofilina-A o ciclofilina-B, té un efecte directe sobre la polimerasa.[12] Llògicament, l'importància d'esta proteïna en el cicle viral convertix a NS5B en una importantíssima diana.

Replicació

[editar | editar còdic]

El virus interactua en glusaminoglucános (GAG), i sindecano-1 que actua com correceptor en la membrana plasmática de l'hepatòcit.[13] A continuació es produïx l'interacció en els receptors LDLR, SR-B1 i CD81.[14]


Despuix, és transportat unit a estos receptors penetrant en l'unió estreta de l'hepatòcit. Allí, es produïx l'unió de la partícula viral a l'ocludina i a la Claudina-1 produint-se l'entrada del virus a través d'una vesícula en un sistema depenent de clatrina.[15] Els receptors EGFR, NPCL1 i EphA2 regulen l'interacció entre CD81 i Claudina-1 i la fusió de l'envolta en la membrana plasmática de l'hepatòcit.[16] El endosoma és transportat fins al retícul endoplasmático en un procés mediat per la dineína.[17] En l'interior del endosoma, es produïx la fusió de la envoltura lipídica del virus i la membrana gràcies a la seua acidificació.[18]

Posteriorment es produïx la decapsidación lliberant el ARN genómico en l'interior de la vesícula. La traducció del ARN genómico origina una única poliproteína precursora d'uns 3.000 aminoàcits.[19] De la poliproteína resultant, les proteïnes estructurals i p7 seran tallades per un translocón celular, la NS2 es autoescindirá i les proteïnes no estructurals seran tallades per la proteasa viral NS3/4A.[20]

Seguidament, té lloc la replicació gràcies a l'ARN polimerasa, NS5B. La formació del complex de replicació requerix la formació de la ret membranosa que origina una vesícula de doble membrana. En el seu interior es forma el complex de replicació format per l'associació de les proteïnes NS3-4A, en activitat helicasa, NS4B, que forma la ret de membranes, NS5A i NS5B. NS5B sintetisa el #bri de polaridad negativa a partir del ARN genómico de polaridad positiva formant un ARN de doble cadena. Este ARN de doble cadena és separat per la helicasa viral en un procés depenent d'ATP podent sintetisar-se un #bri positiu a partir de la negativa gràcies a NS5B, i deixant lliure el #bri positiu per a que es produïxca la traducció o la #síntesis d'un atre #bri de polaridad negativa.[21] Una volta sintetisat el ARN genómico es forma la ret de NS5A que vares agarrar en l'ensamblage associant el ARN genómico a les proteïnes del core i formant-se la nucleocápside queda rodejada per la membrana plasmática de la cèlula i es forma la envoltura.[22] En la envoltura estaran presents les proteïnes estructurals i la apopoliproteína B, mentres p7 associat a NS2 colabora en el procés.

Finalment, les partícules virals són lliberades a partir de la via de secreció celular.[23]


La càrrega viral en el plasma sanguíneu de portadors asintomáticos en elevats nivells d'alanina transaminasa (un enzima hepàtic) oscila entre 100/ml i 50.000.000/ml.[24]

Escape Immune

[editar | editar còdic]

Evasió del sistema immune innat

[editar | editar còdic]

El sistema immune innat reconeix els patógenos via PAMPs gràcies als receptors de reconeiximent de patrons (PRR). Estos PRR inclouen TLR, gens inducibles per àcit retinoico (RIG), dominis de oligomerizacion de nucleòtits (NOD) i receptors d'Lectina tipo C (CLRs). VHC pot ser reconegut per RLRs, TLRs i NLRs per a desencadenar una resposta immune.cita requerida

En cèlules del sistema immune innat la resposta innata es desencadena detectant patrons moleculars lliures en el mig extracelular. S'ha informat que TLR7 és el PRR del VHC en cèlules dendríticas plasmocitoides (pDCs). Este TLR7 és essencial per a la producció de interferón. Esta producció de IFN requerix un contacte entre els hepatòcits i les pDCs, i el suministrament de ARNss de VHC que és el principal PAMP, succés que sembla mediat per exosomas. En acabant de que les partícules de VHC són fagocitadas pels macròfecs, el ARN viral és detectat per TLR7 en el endosoma, donant lloc a l'activació de la transcripció de pro-IL-1b i pro-IL18 (senyal 1 d'activació inflamasoma). Mentrestant, concomitantemente, la captació de partícules de VHC induïx l'expressió transitòria de la proteïna p7, lo que desencadena el eflujo de potassi per a activar el NLRP3 (senyal 2 d'activació inflamasoma), duent a l'activació de la caspasa-1 i la maduració d'IL-1b i IL-18. Ademés de la captació fagocitótica de partícules virals, el ARN del VHC pot ser també suministrat des dels hepatòcits als macròfecs a través del exosoma.

En els hepatòcits el VHC pot desenrollar el seu cicle de vida complet. Allí la presència de VHC és detectada a través de distints PRRs. El Primer PRRs decrito per als hepatòcits va ser RIG-1, capaç de detectar la coa poli O/UC en el 3’UTR desencadenant la resposta de producció de interferón. MDA5 és un PRR que detecta ARN de doble cadena com per eixemple els intermediaris de replicació. MDA5 sembla jugar un rol important en la detecció de l'infecció per VHC. Quin dels dos PRRs té una major importància és alguna cosa que està encara en discussió.cita requerida

VHC desenrolla per a evadir o contraatacar el sistema immune. Estes estratègies poden resumir-se en 3 grups:

  1. Supressió de l'inducció de Interferón.
  2. Supressió de l'inducció d'efectors antivirales
  3. Inhibició directa de la funció d'efectors antivirales.

De totes estes estratègies la més important la porta a terme NS3/4A sent capaç d'escindir eficientemente MAVs. Les raons de la seua importància són, en primer lloc, bloqueja la via d'activació de IFN en hepatòcits. En segon lloc, la divisió de MAVS bloqueja l'activació de la transcripció de IFN. El bloqueig en esta etapa primerenca atenua la resposta antiviral de l'hoste de manera més eficaç que les respostes que es produïxen en les últimes etapes. Per últim, la inactivación de MAVS té lloc d'una manera proteolítica, que és més eficient que les interacciones proteïna-proteïna.


Una atra estratègia d'evasió és portada a terme per NS4B que té com a blanc STING, una proteïna adaptadora que resulta crítica en la resposta innata induïda. NS4B interactua físicament en STING. Aparentment pot interrompre l'interacció de STING en MAVs o l'interacció de STING en TBK1. Ademés, NS4B disminuïx l'expressió de STING, encara que esta acció sembla dependre del genotip viral ya que el genotip 2a va ser més eficient que el genotip 1b en la reducció de l'acumulació de STING i en la deterioració conseqüent de la senyalisació de IFN.[25]

NS4B interactua físicament en STING. NS4B interromp les interaccions entre STING i MAVS, mentres que els nostres resultats varen mostrar que NS4B interromp l'interacció de STING i TBK1. Yi et al. Va mostrar que NS4B disminuïx l'expressió de STING, i esta acció sembla genotip viral específic, ya que el genotip 2a NS4B va ser més eficient que el genotip 1b NS4B en la reducció de l'acumulació de STING i la deterioració de la senyalisació de IFN.[26]

Una atra estratègia és l'activació de dos gens, MYH7 i MYH7B, que produïxen dos microRNAs que interferixen en la producció de dos interferones. També varen trobar que els mateixos microRNAs inhibixen la producció d'un receptor crític per a la resposta immune antiviral impulsada per interferón.[27]

Estratègies del VHC per a eludir el Sistema immune innat
Element Viral Possible Mecanisme
Desconegut Impedir la senyalisació JAK / STAT per mig de l'inducció de miARN-373 dirigit contra JAK1 i la transcripció de IRF9
Core
  • Suprimir la transcripció de IRF1
  • impedir la senyalisació JAK/STAT per inducció de SOCS3 i unint STAT-1 per a bloquejar la seua fosforilación i dimerización en STAT-2
I2 - NS2 Inhibix la fosforilación de IRF3 per interacció en IKKe i TBK1
NS3
  • Inhibix l'activació de IRF3 interactuant en inhibició de TBK1
  • Inhibix l'activació de NF-kB induïda per TNF-α per mig de l'unió a LUBAC
  • Impedix la senyalisació RLR escindint MAVS
  • Impedix la senyalisació de TLR3 per escissió de TRIF
NS4B
  • Impedix la senyalisació RLR interrompent les interaccions de STING i MAVS
  • Impedix la senyalisació RLR interrompent les interaccions de STING i TBK1
  • Inhibir la senyalisació RLR suprimint l'acumulació de STING
  • Inhibix l'activació de IRF-7 per mig de l'interacció en IRF-7
  • Impedix la senyalisació JAK / STAT vinculant STAT-1 per a bloquejar la seua funció
  • Impedir la senyalisació TLR-MyD88 per mig de l'unió a MyD88
  • Inhibix l'activitat de PKR per mig de l'interacció en PKR Interactuar en 2'-5 'OAS / RNasa L per a bloquejar la seua funció

Evasió de la Resposta Immune Humoral

[editar | editar còdic]

La resposta immune humoral és la resposta en la que participen els anticòss. Ademés de ser una resposta immune important, el seu estudi en l'hepatitis C té la seua importància en l'objectiu de desenrollar una futura vacuna. Les estratègies que el VHC porta a terme per a evadir esta immunitat es detallen en els apartats següentscita requerida

Regulació negativa de l'expressió del complex major de histocompatibilidad (MHC)

[editar | editar còdic]

Les cèlules infectades tenen una expressió menor del MHC de classe I. EL virus induïx estrés en el retícul endoplasmático que resulta en una disminució en la glicosilación de la proteïna, lo que interromp el plegament adequat del MHC de classe I. Com a resultat s'acumula la proteïna plegada inadecuadamente i l'expressió de la proteïna correctament plegada en la superfície celular es veu disminuïda .[28] S'ha demostrat que la proteïna NS4A / B del VHC regula negativament el MHC classe I com a conseqüència d'una inhibició del seu tràfic a través de la ER i açò podria conduir a l'activació de les cèlules NK. Per tant, el virus deu contar en una estratègia per a evadir esta resposta mediada per cèlules NK. No obstant esta estratègia no està clara a dia de hui i sembla ser molt complexa. S'han observat múltiples estratègies per a interferir en la producció de interferón de tipo I lo que pot dur a la inibición de les cèlules NK. HLA-I està especialisada en el reconeiximent per part de les cèlules NK. En absència d'infecció vírica, este complex s'unix a un conjunt molt restringit de péptidos procedents de la degradació proteolítica del MCH classe I. Estos péptidos s'unixen a una regata de HLA-I i impedixen l'unió del receptor de les cèlules NK (CD94 / NKG2A o CD94 / NKG2B) a HLA-I. Si açò ocorre, l'activitat citolítica de les cèlules NK es veu inhibida. En cas contrari, les cèlules NK s'activen i la cèlula és destruïda. S'ha demostrat que esta interacció desencadena l'expansió de subconjunts de cèlules NK en respostes antivirales. Un péptido del VHC de la proteïna core (HCVcore 35i44) és capaç de mimetizar molecularmente als péptidos d'unió a HLA-I, unint-se al mateix i impedint la resposta per NK. Este péptido també es presenta per HLA-A2 a limfocits T citotóxicos (CTL) La presència de CTL específics per a este péptido en individus en hepatitis crònica implica que pot ser endógenamente processat i presentat. Aixina, in viu, també podria carregar-se en HLA-I i per lo tant representa un mecanisme sostenible pel qual el HCV pot escapar a l'activitat de les cèlules NK.

Variabilitat de la seqüència viral, donant lloc a proteïnes mutadas que perden l'unió a receptors immunes adaptatius.

[editar | editar còdic]

El mecanisme de replicació propens a errors del virus de l'hepatitis C permet escapar ràpidament de les pressions mediades per anticossos i unes atres. L'eixam de cuasiespecies resultant proporciona la matèria primera per a la selecció de poblacions resistents a anticossos. Les respostes d'anticossos de l'amfitrió queden ràpidament a la saga de les seqüències d'I2 mutantes dins de les cuasiespecies. D'esta forma els anticossos no neutralisen el cep viral dominant en un moment donat. En lloc d'açò, neutralisen en èxit els ceps virals prèviament dominants en el mateix pacient, demostrant clarament l'evolució contínua i l'escape del virus baix pressió selectiva d'anticossos, en el sistema immune humoral sempre, un pas arrere.cita requerida

Epítopos enza inmunogénicos que enfoquen la resposta immune llunt dels epítopos associats a la neutralisació.

[editar | editar còdic]

S'ha sugerit que HVR1 d'I2 actua com una enza immunològica. HVR1 és altament inmunogénico, pero no és essencial per a l'entrada o l'infecció viral; No obstant, els mutantes de deleción de HVR1 són molt més sensibles a la neutralisació mediada per anticossos, lo que sugerix que HVR1 també actua per a ocultar epítopos sensibles a la neutralisació. La selecció d'anticossos conduïx l'evolució de la seqüència HVR1 en pacients crónicamente infectats, mentres que HVR1 permaneix estable en el temps en pacients en deficiència d'immunoglobulina. Mentres que HVR1 es va predir que estava prop del lloc d'unió a CD81, Kong i colegues han sugerit que HVR1 es troba en el costat opost de la molècula I2, a on s'oculta una superfície hidrofòbica que és molt sensible a anticossos.

Epítopos blindats per glicanos, anticossos no neutralisants i lipoproteína.

[editar | editar còdic]

I1 i I2 estan fortament glicosilados. I2 és inmunodominante i es creu que llimita l'accés dels anticossos neutralisants als epítopos clau. Estos glicanos són també essencials per a l'estructura i funció d'I1 i I2, i juguen papers crítics en l'entrada viral. L'eliminació de l'escut de glicanos aumenta la sensibilitat de VHC a l'activitat d'anticossos neutralisants.

La competència entre anticossos interferentes i neutralisants pot interrompre la neutralisació del virus. Funciona de dos formes:En primer lloc, la competència directa en anticossos neutralisants pel mateix epítopo; Segon, unint un epítopo prop d'un epítopo neutralisant, en lo que s'impedix l'accés. No obstant, este concepte està llunt de ser comprovat.cita requerida

La partícula del VHC està estretament associada en les lipoproteína, i esta associació reduïx la concentració vírica. Els viriones de baixa densitat i de molt baixa densitat són més infecciosos que les partícules d'alta densitat. La neutralisació per anticossos neutralisants va aumentar en la densitat del virión, lo que sugerix que les lipoproteína varen emmaixquerar els epítopos neutralisants. ApoE emmaixquera a I2, dificultant la resposta dirigida contra esta proteïna. Curiosament, apoC-I, la principal proteïna estructural d'alta densitat d'lipoproteína (HDL), també s'incorpora en viriones. SR-BI s'unix al HDL i és un factor d'entrada del VHC, lo que sugerix que el VHC ha evolucionat per a explotar l'interacció normal HDL-SR-BI per a evitar el sistema immune humoral i agilitar el cicle viral. Les lipoproteína ajuden a l'evasió del VHC de l'immunitat humoral a través de dos mecanismes: en primer lloc, l'associació estreta de VHC en lipoproteína de baixa densitat i de molt baixa densitat protegixen al virus d'anticossos i en segon lloc, HDL accelera l'entrada del virus.

Transmissió directa de cèlula a cèlula.

[editar | editar còdic]

Les senyes in vitro i in viu sugerixen que el VHC pot propagar-se per la transmissió de cèlula a cèlula. Dita disseminació cèlula a cèlula pot permetre que el HCV evite els decorreguts extracelulares, negant aixina l'accés dels anticossos neutralisants a les partícules virals; De fet, este mecanisme sembla ser resistent a la neutralisació mediada per Ab. CD81, claudina-1, ocludina, i SR-BI tenen papers fonamentals en la transmissió lateral del VHC.

Genotips

[editar | editar còdic]

El virus de l'hepatitis C s'ha classificat en 7 genotips distints, segons les diferències entre les seues genomas. En el 2005 es va establir un percentage de divergència major del 30% entre genotips, i major de 15% entre subtipos.[29] Ademés es varen establir les seqüències de referència per a cada variant del VHC. Estos genotips a la seua volta es subdividen en subtipos enumerats en lletres. La preponderancia i distribució de dits genotips varia de modo global. Per eixemple, en Norteamérica predomina el genotip 1a, seguit de 1b, 2a, 2b i 3a. En Europa predomina el genotip 1b seguit de 2a, 2b, 2c i 3a. Els genotips 4 i 5 són originaris d'Àfrica, encara que recentment es veu un aument de l'incidència en països del sur d'Europa com Espanya,[30] Itàlia o França. El genotip 4 és el més prevalente en Egipte i s'han vinculat esta alta incidència a una transmissió iatrogénica realisada per una campanya d'injeccions terapèutiques massives contra esquistosomiasis.[31] El genotip 7 és de recent descobriment i s'ha trobat només en Àfrica central.[32] No obstant, l'exagerada taxa de mutació del virus (de 10-3 a 10-5) i l'alta producció de partícules víriques in viu (1012 virus/pacient i dia) ha sugerit en tractar al virus com una cuasiespecie que dona lloc a una producció estimada de 3,300 virus distints a l'original per dia.[33]

Importància clínica

[editar | editar còdic]

El genotip té importància clínica ya que determina la resposta potencial de la teràpia basada en l'interferón i la duració que va a requerir la mateixa. Els genotips 1 i 4 responen menys a dit tractament que els atres (genotips 2, 3, 5 i 6[34]). La duració de la teràpia estàndar basada en el interferón per als genotips 1 i 4 és de 48 semanes, mentres que per als genotips 2 i 3 és solament de 24 semanes. Ademés, l'aparició de variants associades a resistències front a distints antivirales no és igual de provable segons els diversos genotips i subtipos, sent els genotips 1 i 4 els més propensos a resistir el tractament estàndar. Açò es deu a que la barrera genètica no és idèntica entre els distints genotips. La barrera genètica és el número de mutacions necessàries per a anular l'activitat d'un fàrmac i sembla variar entre genotips, inclús entre subtipos. Ademés, depén del tipo de fàrmac.[35][36]

Determinació del Genotip.

Existixen distints métodos per a determinar el genotip. En estudis d'investigació se sol usar l'amplificament per PCR de les regions NS5B, I1 o I2 i la posterior seqüenciació i alineamiento en seqüències de referència i anàlisis filogenético. En la pràctica clínica, es determina en métodos comercials basats en la seqüenciació de la regió 5' UTR, o en hibridació inversa del producte amplificat en sondes genotip-específiques de la mateixa regió fixades a un soport d'nitrocelulosa. Estes tècniques detecten el genotip correctament pero no solen identificar el subtipo. També és possible detectar el genotip en ELISA competitiu basat en la detecció d'anticossos genotip-específics front a epítopos de la regió NS4 o core. Permet identificar el genotip en el 90 % de pacients inmunocompetentes, encara que no és rara la reactivitat creuada front a més d'un serotipo i la tècnica no permet tampoc la determinació del genotip real del virus circulant.[37][38][39]

Tractament

[editar | editar còdic]
Artícul principal → Hepatitis C.


El tractament clàssic contra l'Hepatitis C consistia en l'administració de interferón en notables efectes adversos.En este tractament la resposta virológica sostinguda (ARN indectable durant 12 o 24 semanes) estava llunt de ser òptima.


Des del desenroll dels Antivirales d'Acció Directa com Boceprevir, Daclatasvir o sofosbuvir, el tractament en interferón ha quedat en un segon pla, aplegant a desaconsellar-se recentment en les guies de la AASDL. El Comité per a l'Evaluació de Riscs en Farmacovigilancia Europeu (PRAC) va finalisar l'evaluació del risc de reactivació d'hepatitis B i de l'aparició de recurrencia de carcinoma hepatocelular (CHC) en pacients tractats en antivirales d'acció directa (AAD) per a l'hepatitis C.

Esta revisió es va iniciar en motiu de casos de reactivació d'hepatitis B rebuts per notificació espontànea i publicats en la lliteratura, aixina com pels resultats d'un estudi sobre recurrencia de CHC en pacients tractats en AAD.[40] L'èxit d'estos nous antivirales radica en la seua alta resposta virológica sostinguda (Taxes superiors al 90%) i en la possibilitat de realisar tractaments sense interferón en eficacía similar o superior. No obstant, estos antivirales no són pangenotípicos, tenint diferent resposta al tractament en funció al genotip, o inclús al subtipo.

L'estratègia de tractament actual contra l'hepatitis C, portada a terme pels nous antiviralés, es basa en inhibir l'activitat de 3 proteïnes no estructurals: NS3, NS5A i NS5B. NS3 és la proteasa viral i també posseïx activitat helicasa colaborant en el procés de replicació. NS5B és la RNA polimerasa RNA depenent. NS5A és una proteïna sense funció enzimàtica coneguda i en funció encara per aclarir completament i colabora en el complex de replicació i en l'ensamblage viral gràcies al seu domini d'unió al ARN. Els distints Antivirales d'Acció Directa inhibixen sempre alguna d'estes proteïnes donant-se en combinació per a inhibir simultàneament estes tres dianes terapèutiques. El nom d'estos antivirales nos indica la diana a la que estan dirigits. Els antivirales dirigits contra NS3 posseïxen la terminació -previr, els dirigits contra NS5A -asvir i els de NS5B -buvir. Les recomanacions de tractament s'arrepleguen en guies de publicació anual a on destaquen la de la AASLD i la publicada per la EASL. Encara que la duració estàndar del tractament és de 12 semanes, Mavyret® ha demostrat la seua eficàcia en 8 semanes de tractament en tots els genotips en una eficàcia d'entre el 92%-100%, motiu que li ha assegurat en l'estiu del 2017 la llicència per la FDA. L'eficàcia, de la mateixa manera que en els atres antivirales, depén del genotip.

Principals Medicaments contra l'infecció per VHC[41]
Nom comercial Composició Diana viral Notes
Daklinza® Daclatasvir
Epclusa® Sofosbuvir i Velpatasvir NS5A i NS5B
Exviera® dasabuvir NS5B
Harvoni® ledipasvir i sofosbuvir. NS5A i NS5B
Incivo® Telaprevir Retirada

la seua autorisació per la EMA

Mavyret® glecaprevir i pibrentasvir Llicenciat

per la FDA. Pendent per la EMA

Olysio® Simeprevir
Victrelis® Boceprevir
Viekirax® ombitasvir, paritaprevir i ritonavir NS3/4A, NS5A i NS5B
Zepatier® Grazoprevir i Elbasvir

Resistència front a antivirales

[editar | editar còdic]

L'alta taxa de mutació del virus pot originar mutacions que li conferixquen resistència als antivirales d'acció directa, tal i com va ocórrer en monoterapia, com per eixemple, Boceprevir, a on varen aparéixer resistències en pocs dies.[42] Estes resistències disminuïxen la susceptibilitat al fàrmac gràcies a la presència d'una mutació. No obstant, no totes les mutacions conferixen el mateix nivell de resistència existint pocs estudis que determinen l'importància clínica d'estes mutacions.[43] Tampoc es coneix la persistència en el temps. Alguns estudis semblen sugerir que les mutacions en NS3 revertixen a la veta d'un temps mentres que les de NS5A permaneixen.[44][45]

Una estratègia per a evitar les resistències a antivirales és usar varis fàrmacs simultàneament dirigits contra distintes dianes. L'atra estratègia consistix en secuenciar el genoma del virus i observar si posseïxen estes mutacions. Existixen multitut de bases de senyes que arrepleguen esta classe de mutacions a on és possible comparar la mostra i observar la presència o absència de les mateixes. El major problema que ha existit en este sentit, és que no hi ha una prova diagnòstic comercial obligant als laboratoris a posar a punt les seues pròpies tècniques. No obstant, la EASL en 2016, recomana l'estudi de resistències en unes posicions concretes de NS5A usant seqüenciació de Sanger o Seqüenciació de Nova Generació en la finalitat d'orientar les decisions de l'especialiste.

Substitucions associades a resistència (RAAs) en NS5A clínicament rellevants recomanades per la EASL per al seu estudi.[46]
Posició i Aminoàcit wild type en NS5A !RAAs

ledipasvir per a genotip 1a !RAAs elbasvir per a genotip 1a !RAAs Velpatasvir per a genotip 3

M28 M28A M28G M28T M28A M28G M28T
Q30 Q30I Q30G Q30H Q30K Q30R Q30D Q30I Q30G Q30H Q30K Q30L Q30R
L31 L31M L31V L31F L31M L31V
P32 P32L P32S
H58 H58D H58D
I93 I93C I93H I93N I93S I93C I93H I93N I93S I93H

La nomenclatura de les mutacions de resistència seguix el següent criteri:

  1. Es coloca en primer lloc l'aminoàcit wild type seguint la nomenclatura internacional d'una lletra.
  2. Es coloca la posició
  3. Es coloca l'aminoàcit mutante seguint la mateixa nomenclatura.

Eixemple: L31M seria que la Leucina que està en la posició 31 està substituïda per una metionina.

Vacuna

[editar | editar còdic]

Encara que la hepatitis A, la hepatitis B i l'hepatitis C tenen noms similars (ya que totes produïxen inflamació del fege), estan causades per virus clarament diferents tant a nivell genètic com a clínic. A diferència de les hepatitis A i B, no existix vacuna per a l'hepatitis C, per la seua elevada taxa de mutació, i a les grans diferències presents entre els diversos genotips. Per això es fa sumament important la prevenció i l'informació primerenca.


En un estudi realisat en 2006, 60 pacients varen rebre quatre dosis diferents d'una vacuna experimental. Tots varen produir anticossos que els investigadors creuen que podrien protegir-los del virus.[47]

Epidemiologia

[editar | editar còdic]

El virus de l'hepatitis C infecta a unes 170 millons de persones en tot lo món en molt baix risc de transmissió per via sexual o vertical, abdós epidemiológicamente no significatives. És important notar que mentres els genotips 1 i 3 són els de més àmplia distribució, els genotips 2, 4 i 6 es troben en països en vies de desenroll (Àfrica i surest asiàtic). Els països en major prevalença són els africans i els de orient pròxim. El virus es transmet a través del contacte directe en sanc infectada. Per tant els principals grups de risc són els usuaris de drogues per via parenteral, receptors de hemoderivados i pacients d'hemodiálisis. En un estudi realisat en el que es detectava l'anticòs específic del núcleu del virus de l'hepatitis C (HCV) sugerix l'existència d'infecció amagada VHC entre els donants de sanc. Els autors de l'estudi esgrimixen que es deuen fer estudis futurs per a conéixer l'importància d'este fet i aixina garantisar la seguritat del suministrament de sanc.[48] D'importància també ha segut la transmissió intrahospitalaria (nosocomial) quan les pràctiques d'higiene i estelirización no varen anar correctament portades a terme.

La circulació endèmica subtropical del virus permaneix encara sense aclarir-se. Un número de pràctiques rituals han segut propostes com a potencials modos històrics de la transmissió del virus incloent circumcisió, mutilació genital, escarificación, sacrificis rituals, tatuage i acupuntura. També s'ha argumentat que donat els periodos extremadament prolongats de persistència del VHC en humans, Inclús taxes molt baixes i indetectables de transmissió mecànica a través d'insectes picadores, pot ser suficient per a mantindre l'infecció endèmica en el tròpic, a on la població rep picadures en molt major número. Estes hipòtesis estan encara per resoldre's.

El virus de l'hepatitis C també es pot contagiar en fer-se #perforació i tatuage en llocs en baixa higiene, en suministrar-se drogues per la via intranasal i en compartir objectes d'us comú que es puguen vore expost sanc en una persona infectada. El virus no es propaga a través d'atres vies, com a aliments, aigua, contacte físic, aerosols o saliva.[49]

Prevalença estimada d'Hepatitis C i número d'infectats per regió de l'OMS.[50]
Regió de l'OMS Població total (Millons) Taxa de Prevalença VHC (%) Població infectada (Millons) N.º de Països per regió de l'OMS a on no existixen senyes disponibles
Àfrica 602 5,3 31,9 12
Amèrica 785 1,7 13,1 7
Mediterràneu Oriental 466 4,6 21,3 7
Europa 858 1,03 8,9 19
Surest Asiàtic 1.500 2,15 32,3 3
Pacífic Occidental 1.600 3,9 62,2 11
Total 5.811 3,1 169,7 57

Prevenció

[editar | editar còdic]

La prevenció primària de l'hepatitis C deu dirigir-se a la reducció de la transmissió del virus. La prevenció deu dirigir-se a les persones en risc de contraure el virus i deu incloure l'educació, l'assessorament sobre la reducció del risc, l'erejat del VHC i el tractament de l'abús de substàncies.

  • Evite el contacte en la sanc o els hemoderivados sempre que siga possible. Els treballadors de la salut deuen prendre precaucions en manipular sanc i líquits corporals.
  • No s'injecte drogues ilícites i, en especial, no compartixca agulles en una atra persona.
  • Tinga precaució en fer-se tatuages i #perforació corporals (pírcing).
  • Practique comportaments sexuals més segurs per a evitar l'hepatitis C, aixina com malalties de transmissió sexual, incloent l'VIH i l'hepatitis B.

Una volta que es troba que un pacient té hepatitis C, eixe pacient necessita ser aconsellat per a reduir el risc de transmissió del VHC a uns atres. El mege també deu oferir assessorament sobre el tractament, la reducció del consum d'alcohol i l'immunisació per a hepatitis A, hepatitis B, pneumococ i vacunes contra la grip. Les persones negatives per al VHC en factors de risc en curs també requerixen assessorament i immunisació en les vacunes contra la hepatitis A i la hepatitis B.

Evolució

[editar | editar còdic]

L'orige del virus permaneix encara sense clarificar-se. Un escenari convincent és l'hipòtesis de primats no humans com a font d'infeccions per VHC en humans. La teoria té sentit epidemiológico perque les àrees d'alta diversitat de la circulació endèmica en els sers humans són aquelles en els que les poblacions d'humans i simis se superponen. Abans de l'existència de mijos de transport que permetien viajar a llarga distància, les infeccions zoonóticas humanes adquirides per mig dels primats no humans poden haver permaneixcut localisades geogràficament i per lo tant donar conte de l'associació específica de cada u dels genotips en àrees definides d'Àfrica subsahariana i Àsia meridional. Esta idea és ademés consistent en l'observació del seu pobre transmisibilidad entre els sers humans, en gran mida confinada a les vies parenterals i la seua falta d'adaptació al hospedador com demostra ser la seua greu patologia. Este model és anàlec al descrit per al VIH. Diferències importants sobre el model d'orige de l'VIH-1 serien la propagació primerenca del VHC a tot lo món i l'existència de múltiples àrees potencialment que servixen de font i possiblement de diferents espècies de primats implicats. Estos serien necessaris per a explicar les distintes distribucions endèmiques de genotips de VHC en diferents parts de l'Àfrica subsahariana i també del surest asiàtic. La principal objecció a esta hipòtesis és que no ha segut trobat VHC o homòlecs en espècies de primats no humans.


Kapoor i colaboradors, per a identificar les causes virals d'una malaltia respiratòria en gossos en #gossera per seqüenciació profunda, va revelar l'existència d'un virus de ARN extraordinàriament similar al VHC pero en propietats biològiques i epidemiológicas molt diferents. El virus, inicialment denominat hepacivirus canino (CHV), va mostrar aproximadament una divergència del 50% de la seqüència de nucleòtits de VHC. Les senyes presentades en eixe estudi varen demostrar càrregues virals elevades en mostres respiratòries, via de transmissió aérea i associació en malalties respiratòries. Atres hepacivirus han segut trobats en cavalls, tamarinos, vaques o cérvols. Futures investigacions són necessàries per a clarificar l'importància d'estes troballes i determinar si tenen relació en l'orige de l'Hepatitis C. Actualment, s'explora l'hipòtesis d'un orige equí d'esta malaltia. No obstant, els resultats obtinguts disten molt de ser concloents.[51]

La profunditat temporal de la circulació "endèmica" del VHC permaneix igualment incerta. Les #reconstrucció moleculars evolutives de la recent propagació del VHC han produït estimacions robustes i reproduibles de la seua taxa de substitució. Un anàlisis bayesiano sugerix que els principals genotips varen divergir fa uns 300-400 anys. Les taxes de substitució extrapoladas a les distàncies de seqüència s'han utilisat per a proporcionar el periodo mínim durant el qual es va desenrollar la diversitat endèmica observada. Les dates reconstruïdes per a l'antepassat comú de diferents genotips varien, pero s'estima que són varis centenars d'anys arrere per al genotip 2 i encara més per al genotip 6 ( 1.100 a 1.350 anys abans de l'actual).El periodo provable de circulació endèmica en l'Àfrica subsahariana i el sur d'Àsia es prolonga a provablement molt abans dels viages a grans distància i les interaccions en les potències colonials. És provable que estos genotips siguen autènticament indígenes en àrees a on actualment circulen endémicamente.

L'extensa heterogeneïtat genètica del VHC en estes regions ha segut descrita com un patró de diversitat "endèmica" i és consistent en la seua presència a llarc determini i diversificació en estes poblacions. Com a tal, actualment es planteja l'hipòtesis de que representen àrees d'orige que alimenten la propagació mundial del VHC en els últims 100-200 anys. De fet, els distints subtipos que s'han descrit en països occidentals com 1a, 1b i 3a podrien representar simplement l'expansió explosiva de certes variants dins de nous grups de risc per a l'infecció. Encara que no sabem i mai podrem reconstruir els seus orígens finals i vies de transmissió inicials, 1a, 1b, 3a i uns atres poden resultar simplement les variants més exitoses que varen entrar en individus prèviament exposts i altament susceptibles exposts per via parenteral. I posteriorment en Europa, la nostra colecció actual de subtipos classificats podria representar similarmente virus fundadors que varen anar els primers en propagar-se epidémicamente en el sigle passat en països occidentals a on es va caracterisar genèticament el VHC.

Un estudi dels genotips 1a i 1b va estimar que les dates d'orige eren 1802-1957 per al tipo 1a i 1806-1965 per al tipo 1b.  Abdós tipos 1a i 1b varen sofrir expansions massives en el seu tamany efectiu de població entre 1940 i 1960, provablement iatrogénicamente. L'expansió del subtipo 1b del VHC va precedir a la del subtipo 1a en a lo manco 16 anys. Encara que el seu lloc d'orige siga Àfrica occidental, abdós tipos semblen haver-se estés des dels països desenrollats als països en vies de desenroll.


Les dates estimades d'orige dels tipos 2a i 3a varen ser 1917 i 1943, respectivament.Els ceps del genotip 2 d'Àfrica es poden dividir en quatre clados que es correlacionan en el seu país d'orige:

  1. Camerún i República Centroafricana
  2. Benín, Ghana i Burkina Faso
  3. Gàmbia, Guinea, Guinea Bissau i Senegal
  4. Madagascar.

També existix una forta evidència atribuint la disseminació del virus de l'hepatitis C genotip 2 d'Àfrica Occidental al Carib al comerç transatlàntic d'esclaus.

Es creu que el genotip 3 té el seu orige en el surest asiàtic. Les dates sugerixen que este virus va poder haver evolucionat en Àsia Sur-Oriental i va ser escampat a Àfrica Occidental pels comerciants d'Europa Occidental. Posteriorment va ser introduït en Japó una volta que l'aïllament autoimpuesto d'eixe país va ser alçat. Una volta introduït en un país, la seua propagació ha segut influenciada per molts factors locals, incloent transfusions de sanc, programes de vacunació, us de drogues intravenosas i règims de tractament. Donada la reducció de la taxa de propagació una volta que l'erejat de l'hepatitis C en els productes sanguíneus es va implementar en la década de 1990, abans d'açò la transfusió de sanc va ser un método important de propagació d'este virus.

El genotip 4 sembla tindre el seu orige en Àfrica central a jujar per l'heterogeneïtat en les seqüències d'esta zona. El ancestro comú ha segut datat entre 1350-1700. Estos dos fets semblen sugerir que este genotip ha segut endèmic durant molt temps. Esta gran diversitat genètica en l'Àfrica subsahariana podria conduir a l'hipòtesis de que el genotip 4 es va originar i es va propagar en Àfrica Central i Occidental abans d'estendre's a atres regions.Entre 1920 i 1960 té lloc una propagació exponencial del genotip en Camerún, que va coincidir en la campanya de masses contra la tripanosomiasis i la vacunació en massa. Un cas similar al ya mencionat en Egipte.

El genotip 5 té la seua importància en Suràfrica i Bèlgica i s'ha calculat el ancestro comú a abdós poblacions entre 1790-1940. S'ha sugerit que açò pot tindre relació en la història colonial de Bèlgica.

Genotip Data d'orige (Interval de Confiança 95%) Continent d'Orige
1802-1957 Àfrica Occidental
1b 1806-1965 Àfrica Occidental
2 1917-1943 Àfrica (Vore text)
3 1917-1943 Surest Asiàtic
4 1350-1700 Àfrica Central
5 1790-1940 Sur d'Àfrica
6 750-900 Surest Asiàtic
7 Senyes insuficients Provablement, Àfrica Central

Premi Nobel de Medicina

[editar | editar còdic]

En l'any 2020, l'Institut Karolinska va otorgar el Premi Nobel de Medicina als virólogos Harvey J. Alter, Charles M. Rulle (nortamericans) i Michael Houghton (britànic) com a reconeiximent al treball que en 1989 els permetera el descobriment del virus de l'hepatitis C.[52]

Vore també

[editar | editar còdic]

Atres virus de la mateixa família:

Unes atres hepatitis

Referències

[editar | editar còdic]
  1. ↑ Jennings TA, Chen I, Sikora D, Harrison MK, Sikora B, Huang L, et al. RNA unwinding activity of the hepatitis C virus NS3 helicase is modulated by the NS5B polymerase. Biochemistry. 2008;47(4):1126-35.
  2. ↑ Baril M, Racine EM, Penin F, Lamarre D. MAVS dimer is a crucial signaling component of innate immunity and the target of hepatitis C virus NS3/4A protease. J Virol. 2009;83(3):1299311.
  3. ↑ Meylan I, Curran J, Hofmann K, Moradpour D, Binder M, Bartenschlager R, et al. Cardif is an adaptor protein in the RIG-I antiviral pathway and is targeted by hepatitis C virus. Nature. 2005;437(7062):1167-72
  4. ↑ Moradpour D, Penin F, Rulle CM. Replication of hepatitis C virus. Nature reviews Microbiology. 2007;5(6):453-63.
  5. ↑ Li I, Zhang Q, Liu I, Luo Z, Kang L, Qu J, et al. Hepatitis C virus activates Bcl-2 and MMP2 expression through multiple cellular signaling pathways. J Virol. 2012;86(23):12531-43
  6. ↑ Nitta S, Sakamoto N, Nakagawa M, Kakinuma S, Mishima K, Kusano-Kitazume A, et al. Hepatitis C virus NS4B protein targets STING and abrogates RIG-I-mediated type I interferondependent innate immunity. Hepatology. 2013;57(1):46-58
  7. ↑ Huang I, Staschke K, De Francesco R, Tan SL. Phosphorylation of hepatitis C virus NS5A nonstructural protein: a new paradigm for phosphorylation-dependent viral RNA replication? Virology. 2007;364(1):1-9.
  8. ↑ Penin F, Brass V, Appel N, Ramboarina S, Montserret R, Ficheux D, et al. Structure and function of the membrane anchor domain of hepatitis C virus nonstructural protein 5A. The Journal of biological chemistry. 2004;279(39):40835-43
  9. ↑ He I, Staschke KA, Tan S-L. HCV NS5A: a multifunctional regulator of cellular pathways and virus replication. Hepatitis C viruses: genomes and molecular biology. 2006:267-92.
  10. ↑ Tellinghuisen TL, Marcotrigiano J, Gorbalenya AE, Rulle CM. The NS5A protein of hepatitis C virus is a zinc metalloprotein. The Journal of biological chemistry. 2004;279(47):48576-87.
  11. ↑ Ranjith-Kumar CT, Gutshall L, Kim MJ, Sarisky RT, Kao CC. Requirements for De Novo Initiation of RNA Synthesis by Recombinant Flaviviral RNA-Dependent RNA Polymerases. Journal of Virology. 2002;76(24):12526-36.
  12. ↑ Watashi K, Ishii N, Hijikata M, Inoue D, Murata T, Miyanari I, et al. Cyclophilin B is a functional regulator of hepatitis C virus RNA polymerase. Molecular cell. 2005;19(1):111-22.
  13. ↑ Shi Q, Jiang J, Luo G. Syndecan-1 serves as the major receptor for attachment of hepatitis C virus to the surfaces of hepatocytes. Journal of virology. 2013;87(12):6866-75.
  14. ↑ Bartosch B, Vitelli A, Granier C, Goujon C, Dubuisson J, Pascale S, et al. Cell entry of hepatitis C virus requires a set of co-receptors that include the CD81 tetraspanin and the SR-B1 scavenger receptor. Journal of Biological Chemistry. 2003;278(43):41624-30.
  15. ↑ Liu S, Yang W, Shen L, Turner JR, Coyne CB, Wang T. Tight junction proteins claudin-1 and occludin control hepatitis C virus entry and llaure downregulated during infection to prevent superinfection. J Virol. 2009;83(4):2011-4.
  16. ↑ Lupberger J, Zeisel MB, Xiao F, Thumann C, Fofana I, Zona L, et al. EGFR and EphA2 llaure host factors for hepatitis C virus entry and possible targets for antiviral therapy. Nature medicine. 2011;17(5):589-95.
  17. ↑ Boulant S, Douglas MW, Moody L, Budkowska A, Targett-Adams P, McLauchlan J. Hepatitis C virus core protein induïxes lipid droplet redistribution in a microtubule- and dyneindependent manner. Traffic. 2008;9(8):1268-82.
  18. ↑ Lavillette D, Bartosch B, Nourrisson D, Verney G, Cosset FL, Penin F, et al. Hepatitis C virus glycoproteins mediate low pH-dependent membrane fusion with liposomes. The Journal of biological chemistry. 2006;281(7):3909-17
  19. ↑ Choo Q, Richman K, Han J, Berger K, Llig C, Dong C, et al. Genetic organization and diversity of the hepatitis C virus. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1991;88(6):2451-5.
  20. ↑ Goffard A, Dubuisson J. Glycosylation of hepatitis C virus envelope proteins. Biochimie. 2003;85(3-4):295-301
  21. ↑ Ishido S, Fujita T, Hotta H. Complex formation of NS5B with NS3 and NS4A proteins of hepatitis C virus. Biochemical and biophysical research communications. 1998;244(1):35-40
  22. ↑ Lambert SM, Langley DR, Garnett JA, Angell R, Hedgethorne K, Meanwell NA, et al. The crystal structure of NS5A domain 1 from genotype 1a reveals new clues to the mechanism of action for dimeric HCV inhibitors. Protein science : a publication of the Protein Society. 2014;23(6):723-34.
  23. ↑ Gastaminza P, Cheng G, Wieland S, Zhong J, Liao W, Chisari FV. Cellular determinants of hepatitis C virus assembly, maturation, degradation, and secretion. Journal of virology. 2008;82(5):2120-9.
  24. ↑ Ulrich P, Romeo J, Lane P, Kelly I, Daniel L, Vyas G(1990).«Detection, semiquantitation, and genetic variation in hepatitis C virus sequences amplified from the plasma of blood donors with elevated alanine aminotransferase.».86(5)
    1609-14.Consultat el 27 de maig de 2007.
  25. ↑ «HEPATITIS C».
  26. ↑ «Innate immunity against hepatitis C virus».Current Opinion in Immunology.doi:10.1016/j.coi.2016.06.009.Consultat el 12 de decembre de 2016.
  27. ↑ Jarret, A., McFarland, A. P., Horner, S. M., Kell, A., Schwerk, J., Hong, M., ... & Hagedorn, C. H. (2016). Hepatitis-C-virus-induced microRNAs dampen interferon-mediated antiviral signaling. Nature Medicine.
  28. ↑ Tardif, K. D., & Siddiqui, A. (2003). Cell surface expression of major histocompatibility complex class I molecules is reduced in hepatitis C virus subgenomic replicon-expressing cells. Journal of virology, 77(21), 11644-11650.
  29. ↑ Simmonds P, Bukh J, Combet C, Deleage G, Enomoto N, Feinstone S, et al. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes. Hepatology. 2005;42(4):962-73.
  30. ↑ «Follow-up of the prevalence of hepatitis C virus genotypes in Spain during a nine-year period (1996-2004).».Enferm Infecc Microbiol Clin.
  31. ↑ «The role of parenteral antischistosomal therapy in the spread of hepatitis C virus in Egypt».The Lancet.doi:10.1016/s0140-6736(99)06527-7.
  32. ↑ «Hepatitis C virus genotype 7, a new genotype originating from central Africa.».Journal of clinical microbiology,.doi:10.1128/JCM.02831-14.
  33. ↑ María del Carmen Maroto Vela i Federico García García. «Variabilitat Genètica del Virus de l'Hepatitis C» (en espanyol).
  34. ↑ Simmonds P, Bukh J, Combet C, Deléage G, Enomoto N, Feinstone S, Halfon P, Inchauspé G, Kuiken C, Maertens G, Mizokami M, Murphy D, Okamoto H, Pawlotsky J, Penin F, Sablon I, Shin-I T, Stuyver L, Thiel H, Viazov S, Weiner A, Widell A(2005).«Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes.».42(4)
    962-73.
  35. ↑ Cento V, Mirabelli C, Salpini R, Dimonte S, Artese A, Costa G, et al. HCV genotypes llaure differently prone to the development of resistance to linear and macrocyclic protease inhibitors. PloS one. 2012;7(7):i39652
  36. ↑ Vaig donar Maio VC, Cento V, Mirabelli C, Artese A, Costa G, Alcaro S, et al. Hepatitis C virus genetic variability and the presence of NS5B resistance-associated mutations as natural polymorphisms in selected genotypes could affect the response to NS5B inhibitors. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2014;58(5):2781-97
  37. ↑ Pawlotsky JM. Molecular #diagnosis of viral hepatitis. Gastroenterology. 2002;122:1554-68
  38. ↑ Chevaliez S, Pawlotsky JM. Use of virologic assays in the #diagnosis and management of hepatitis C virus infection. Clin Liver Dis. 2005;9:371-82.
  39. ↑ Ferreira González A, Shiffman ML. Use of diagnostic testing for managing hepatitis C virus infection. Semin Liver Dis. 2004;24 (Suppl 2):9-18
  40. ↑ Agència Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris AEMPS. «Antivirales d'acció directa en el tractament de l'Hepatitis C: Evaluació del risc de reactivació d'Hepatitis B i recurrencia de carcinoma hepatocelular.».
  41. ↑ «Agència Europea del Medicament». Archivat des d'el original, el 26 de maig de 2012. Consultat el 20 de novembre de 2016.
  42. ↑ Sarrazin C, Kieffer TL, Bartels D, Hanzelka B, Muh O, Welker M, et al. Dynamic hepatitis C virus genotypic and phenotypic changes in patients treated with the protease inhibitor telaprevir. Gastroenterology. 2007;132(5):1767-77
  43. ↑ Qi X, Bae A, Liu S, Yang H, Sun SC, Harris J, et al. Development of a replicon-based phenotypic assay for assessing the drug susceptibilities of HCV NS3 protease gens from clinical isolates. Antiviral research. 2009;81(2):166-73.
  44. ↑ Sherman KE, Sulkowski MS, Zoulim F, Alberti A, Wei LJ, Sullivan J, et al., editors. Followup of svr durability and viral resistance in patients with chronic hepatitis c treated with telaprevir-based regimens: interim analysis of the extend study. Hepatology; 2011: WILEYBLACKWELL COMMERCE PLAU, 350 MAIN ST, MALDEN 02148, MA USA.
  45. ↑ Sarrazin C, Zeuzem S. Resistance to direct antiviral agents in patients with hepatitis C virus infection. Gastroenterology. 2010;138(2):447-62.
  46. ↑ «EASL RECOMMENDATIONS ON TREATMENT OF HEPATITIS C 2016». Consultat el 20 de novembre de 2016.
  47. ↑ «Hepatitis C Vaccine Looks Promising».ABC7/KGO-TV.Consultat el 4 de juliol de 2006.
  48. ↑ Quiroga, J. A., Avellón, A., Bartolomé, J., Andréu, M., Flores, I., González, M. I., González, R., Pérez, S., Richart, L. A., Castell, I., Alcover, J., Palaus, R., Carreño, V. and Echevarría, J. M. (2016), Detection of hepatitis C virus (HCV) core–specific antibody suggests occult HCV infection among blood donors. Transfusion, 56: 1883–1890. doi:10.1111/trf.13645
  49. ↑ «Hepatitis C». www.hepatitiscentral.com. Consultat el 2 de juliol de 2016.
  50. ↑ Weekly Epidemiological Record. N° 49, 10 December 1999, WHO
  51. ↑ «Differential infection patterns and recent evolutionary origins of equine hepaciviruses in donkeys».Journal of Virology.doi:10.1128/JVI.01711-16.Consultat el 12 de decembre de 2016.
  52. ↑ «Nobel de Medicina de 2020 als descobridors del virus de l'hepatitis C per ajudar a salvar “millons de vides"» (en és). EL PAÍS. Consultat el 2020-10-05.
Enllaços externs

__FORÇAR_TDC__

Obtingut de «https://www.lenciclopedia.org/w/index.php?title=Hepatitis_C_virus&oldid=733757»