Integrina
Les integrinas són una superfamilia de glucoproteínas que participen majoritàriament en l'unió de les cèlules en la matriu extracelular, encara que hi ha algunes que també participen en l'unió cèlula-cèlula. Estan presents en la superfície celular en elevades concentracions.
Estructura
[editar | editar còdic]Les integrinas són heterodímeros obligats que contenen dos tipos de cadenes distintes, la subunidad α (alfa) i la subunidad β (beta), que s'unixen de forma no covalente. Les cadenes α contenen aproximadament entre 1.000 i 1.200 residus, en canvi les cadenes β tenen entre 760 i 790 residus. En els mamífers, s'han caracterisat 18 subunidades alfa i 8 subunidades beta, mentres que el genoma de Drosophila codifica únicament cinc subunidades alfa i dos beta, i el nematodo Caenorhabditis elegans dos alfa i dos beta.[1] Abdós subunidades posseïxen dos extrems separats, que penetren en la membrana plasmática i tenen menuts dominis citoplásmicos.[2] A continuació s'indiquen els gens de integrinas caracterisats fins a la data:
Cadenes alfa
|
Cadenes beta
|
Ademés, variants d'algunes de les subunidades són formades per splicing alternatiu, com per eixemple, les 4 variants de la subunidad beta 1. Per mig de diferents combinacions d'estes subunidades alfa i beta, es generen 24 integrinas úniques, encara que el número varia segons l'estudi que es tinga en conte.[3]
Les subunidades de les integrinas queden incloses en la membrana plasmática i, en general, tenen dominis citoplásmicos molt curts, d'uns 40-70 aminoàcits. L'excepció és la subunidad beta 4, que posseïx un domini citoplásmico d'1.088 aminoàcits, sent aixina un dels dominis citoplásmicos més llarcs coneguts de qualsevol proteïna de membrana. Fòra de la membrana plasmática de la cèlula, les cadenes alfa i beta se situen prou prop entre sí, a una distància d'uns 23 nm. L'extrem N-terminal de cada cadena forma una regió d'unió a lligant.
La massa molecular de les integrinas pot variar de 90 a 160 kDa. Les subunidades β tenen seqüències repetides riques en cisteínas. Tant la subunidad α com la β poden unir diversos cationes divalentes. El paper de la subunidad α és desconegut, pero podria estar implicada en l'estabilisació del plegament de les proteïnes. La subunidad β és més interessant, ya que està directament involucrada en la coordinació d'a lo manco alguns ligandos que s'unixen a la integrina.
Existixen vàries formes de categorizar les integrinas. Per eixemple, un subconjunt de cadenes α posseïxen un element estructural adicional (o "domini") insertat en el seu extrem N-terminal, el cridat domini alfa-A (per la seua similitut estructural en els dominis A trobats en el factor de von Willebrand, també denominat domini α-I). Les integrinas posseïxen este domini ben unit al colágeno (com és el cas de les integrinas α1 β1 i α2 β1), o ben actuant com a molècules d'adheriment cèlula-cèlula (com és el cas de les integrinas de la família β2. Este domini α-I és el lloc d'unió dels ligandos que s'unixen a les integrinas. Aquelles integrinas que no duen este domini insertat, també tenen un domini A en el seu lloc d'unió a lligant, pero este domini As localisa en la subunidad β.
En abdós casos, els dominis A inclouen llocs d'unió de tres cationes divalentes. Un d'ells està permanentment ocupat a concentracions fisiològiques dels cationes divalentes, i unix o calcio o magnesi, els principals cationes divalentes de la sanc que es troben a una concentració mija d'1,4 mm (calcio) i 0,8 mm (magnesi). Els atres dos llocs poden ser ocupats per cationes quan el lligant es troba unit a la integrina (a lo manco, aquells ligandos que posseïxen un aminoàcit àcit en els seus llocs d'interacció).
Estructura d'alta resolució
[editar | editar còdic]A pesar de molts anys d'esforç, el descobriment de l'estructura de les integrina a alta resolució seguix sent un repte: les proteïnes de membrana són proteïnes de difícil purificació, i les integrinas són ademés grans, complexes i estan unides a multitut de sucres (estan altament "glicosiladas"). S'han combinat imàgens de baixa resolució de la integrina GPIIbIIIa en extractes de detergent, obtingudes per mig de microscopía electrònica, i senyes obtingudes per mig de tècniques indirectes, estudiant les propietats de les integrinas en solució per mig d'ultracentrifugación i light scattering, en senyes fragmentarios de cristalografia d'alta resolució o de RMN de dominis únics o emparellats d'algunes cadenes de integrinas, i en models moleculars per a predir el restant de l'estructura de les cadenes. A pesar de tot això, l'estructura obtinguda per mig de cristalografia de rajos X per a la regió extracelular completa de la integrina αvβ3 va resultar inesperada i sorprenent.[4]
Es va demostrar com la molècula es troba plegada en forma de "V" invertida, en els llocs d'unió a lligant prop de la membrana celular. L'estructura cristalográfica també va ser obtinguda en el cas d'esta mateixa integrina unida a un chicotet lligant que posseïa la seqüència RGD (arginina-glicina-aspártico), el fàrmac cilengitida.[5] Estes senyes varen revelar finalment per qué els cationes divalentes dels dominis A sò crítics per a l'unió de la seqüència RGD del lligant a la integrina. L'interacció en tals seqüències sembla ser una primera fase per mig de la qual la matriu extracelular eixercix el seu efecte en el comportament celular.
L'estructura suscita numeroses qüestions, especialment referent a l'unió del lligant i la transducción de la senyal. El lloc d'unió al lligant està dirigit cap a l'extrem C-terminal de la integrina, la regió a on la molècula emergix de la membrana celular. Si emergix ortogonalmente de la membrana, el lloc d'unió a lligant seria aparentment obstruït, especialment tenint en conte que els ligandos de les integrinas solen trobar-se a elevades concentracions, i entrecreuat en els components de la matriu extracelular. De fet, poc es coneix sobre l'àngul existent entre les proteïnes de membrana i el pla de la mateixa; est és un problema difícil d'abordar en les tecnologies actuals. Per defecte, s'assumix que les proteïnes emergixen en forma de chicotetes "piruletas", una miqueta de lo que no existix cap evidència.
Encara que l'estructura cristalina de la integrina abans mencionada sorprenentment a penes canvia quan du unida la cilengitida, l'actual hipòtesis és que la funció de la integrina implica canvis en la forma per a moure el lloc d'unió a lligant a una posició més accessible en la superfície celular, i este canvi conformacional posa en funcionament la senyalisació intracelular. Hi ha una gran cantitat de lliteratura biològica i bioquímica que recolza esta hipòtesis. Potser, l'evidència més convincent és la que oferix l'us d'anticòss que només reconeixen integrinas quan estan unides als seus corresponents ligandos, o quan estan activades. Puix to que la "chafada" que deixa l'anticòs en la seua diana d'unió és més o menys un círcul de 3 nm de diàmetro, la resolució d'esta tècnica és baixa. En qualsevol cas, estos denominats anticossos LIBS (Ligand-Induced-Binding-Sites), demostren inequívocament que la forma de la integrina sofrix un canvi dràstic en unir-se al seu lligant.
Funció
[editar | editar còdic]
Fonamentalment són receptors de membrana, alguns reconeixen fibronectina, laminina, que són components majoritaris de la matriu extracelular. Algunes d'estes integrinas poden ser específiques per a una sola molècula, pero en canvi hi ha unes atres que poden reconéixer diferents lligants.
Les integrinas β1 formen dímers en, com a mínim, 9 tipos distints de cadenes alfa. Ademés del seu paper tradicional en l'adheriment celular i la mecanotraducción, s'ha descobert que la integrina β1 funciona com un quimiorreceptor sensible a les variacions del pH extracelular. Específicament, davant condicions d'acidosis, un canvi químic en l'aminoàcit Asp138 de la integrina β1 desencadena una cascada de senyalisació molecular a través de l'eix RhoA/ROCK/CRMP-2. Esta via transmet la senyal d'acidea a l'interior celular, regulant negativament l'estabilitat dels microtúbuls, la qual cosa influïx en patologies com el càncer o la diabetis.[6]
Les β2, dimerizan en a lo manco tres tipos de cadenes alfa i medien contactes cèlula-cèlula. Hi ha algunes que estan molt estudiades, com són LFA1 o l'antígeno de funció linfocitaria αLβ2. Majorment es troba en la superfície dels leucocits. αmβ2 és l'equivalent a l'anterior pero es presenta en els macrófagos. VLA-4 esta en els limfocits. Els receptors per a estes tres molècules són I-CAM i V-CAM, que es troben en la superfície de les cèlules endoteliales.
Les β3, es poden trobar en plaquetas, entre un atre tipo de cèlulas, i s'unixen a proteïnes com el fibrinógeno, participant en la coagulació sanguínea.
En l'interior celular principalment es lliguen a molècules d'actina, llevat les integrinas que posseïxen la cadena β4 que poden unir-se als filaments intermijos, com la queratina. Participen en unions hemidesmosomaels, havent-se caracterisat principalment dos; una d'elles té sempre la cadena α6 mentres que l'atra conté sempre β4. Les integrinas també eixerciten un paper fonamental en l'adheriment dels leucocits al endoteli, quan estos migran cap a un foc inflamat. Intervenen en la “parada” dels leucocits i permet el pas d'estos a través de l'endoteli.
Anclaje de la cèlula a la matriu extracelular
[editar | editar còdic]Les integrinas associen a la matriu extracelular en el citoesquelet de la cèlula. El tipo de lligant que s'unirà a una o una atra integrina vindrà dau pel tipo de subunidades α i β que posseïxca la integrina. Entre els múltiple ligandos de les integrinas es troben la fibronectina, la vitronectina, el colágeno i la laminina. La conexió entre la cèlula i la matriu extracelular podria ajudar a que la cèlula soporte forces d'espente sense ser arrancada de la matriu. La capacitat de la cèlula per a crear este tipo d'unió és de vital importància en l'ontogènia.
El anclaje de la cèlula a la matriu extracelular és un requeriment bàsic per a la formació d'un organisme pluricelular. Les integrinas no són simples garfios, sino que transmeten numeroses senyals crítiques sobre l'entorn que rodeja a la cèlula. Junt en la senyals rebudes pels receptors celulars per a factors de creiximent solubles com VEGF o EGF, reforcen la capacitat de la cèlula a l'hora de prendre decisions biològiques: moure's, ser ancorada, morir, diferenciar-se, etc. Per això, les integrinas es troben en el centre de multitut de processos biològics. El anclaje de la cèlula es produïx a través de la formació de complexos d'adheriment celular, que es componen de integrinas i moltes atres proteïnes citoplásmicas tals com talina, vinculina, paxilina i alfa-actinina. Dit anclaje és regulat per quinasas tals com FAK (quinasa d'adheriment focal) i els membres de la família Src quinasa, que fosforilan certs substrats com p130CAS, donant lloc al reclutament d'adaptadors de senyalisació del tipo CRK. Estos complexos d'adheriment s'ancoren al citoesquelet d'actina. D'esta manera, les integrinas servixen per a unir a lo llarc de la membrana dos rets: la matriu extracelular i el sistema de filaments d'actina intracelular.
Una de les funcions més importants de les integrinas de superfície és el seu paper en la migració celular. Les cèlules s'adherixen als substrats per mig dels seus integrinas. Durant eixe moviment, la cèlula forma nous anclajes en el substrat en la direcció del moviment, al mateix temps que llibera uns atres ya formats en la part posterior. Quan es lliberen del substrat, les molècules de integrina retornen a l'interior de la cèlula per mig de processos d'endocitosis, sent enviats en vesícules a la regió anterior a on seran tornats a la superfície. És dir, són reciclats constantment, permetent que la cèlula tinga anclajes de refresc en la seua regió frontal.
Transducción de senyals
[editar | editar còdic]Les integrinas juguen un paper crucial en la senyalisació celular. La conexió en els components de la matriu extracelular poden causar una senyal que serà transmesa a l'interior celular per mig d'una quinasa que es troba indirecta i temporalment conectada en l'extrem intracelular de la integrina, provablement rebent els canvis conformacionales induïts per l'unió en components de la matriu extracelular. Les senyals que rep la cèlula a través de les integrinas poden donar lloc a diversos processos celulars com els que s'indiquen a continuació:
- Creiximent celular.
- Divisió celular.
- Supervivència celular.
- Diferenciació celular.
- Apoptosis.
Referències
[editar | editar còdic]- ↑ Humphries M.J.(2000).Biochem. Soc. Trans..28(4)
- 311–339.doi:10.1042/0300-5127:0280311.
- ↑ Nermut MV, Green NM, Eason P, Yamada SS, Yamada KMEmbo J..7(13)
- 4093–9.
- ↑ Hynes R(2002).Cell.110(6)
- 673–87.doi:10.1016/S0092-8674(02)00971-6.
- ↑ Xiong JP(2001).Science.294(5541)
- 339–345.doi:10.1126/science.1064535.
- ↑ Smith J(2003).Curr Opin Investig Drugs.4(6)
- 741–5.
- ↑ Journal of the American Chemical Society.ISSN 0002-7863.doi:10.1021/jacs.5c20041.Consultat el 2026-05-26.
- Este artícul conté una traducció derivada de «Integrina» de Wikipedia en castellà publicada baix la Llicència de documentació lliure de GNU i la Llicència Creative Commons Reconeiximent-CompartirIgual 4.0 Internacional.