Anar al contingut

Hipòtesis del ciclol

De L'Enciclopèdia, la wikipedia en valencià
Archiu:Cyclol reaction.png
Reacció del ciclol clàssica. Dos grups peptídicos s'unixen per enllaç N-C', convertint l'oxigen carbonílico en un grup hidroxilo. Si be esta reacció ocorre en uns pocs péptidos cíclicos, és desfavorable per l'energia lliure de Gibbs, principalment perque elimina l'estabilisació per resonància del enllaç peptídico. Esta reacció és la base de la hipòtesis del ciclol.
Archiu:ProteinStructures.png
Representació de l'estructura proteica, tal com és coneguda en l'actualitat, en els seus tres nivells: dalt, el nivell primari, compost per la cadena peptídica, la cadena d'aminoàcits; a continuació, els dos models conformacionales característics, l'alfa hèliç (dreta), beta làmina (esquerra), propis de l'estructura secundària; en tercer lloc, el nivell secundari i, davall, el terciario, que detalla alguns dels aspectes volumètrics de la proteïna.

La hipòtesis del ciclol és una teoria científica obsoleta considerada el primer modele estructural creat per a descriure el plegament d'una proteïna globular.[1] Va ser proposta per la matemàtica anglesa Dorothy Wrinch a finals dels anys 1930 basant-se en tres premissas. Primera, la hipòtesis assumix que dos grups peptídicos poden unir-se per mig de la reacció del ciclol, formant enllaços covalente anàlecs a enllaces d'hidrogen. Estes reaccions varen ser observades en els ergopéptidos i atres composts. En segon lloc assumix que, en determinades condicions, els aminoàcits tendixen naturalment a formar el màxim número possible de «enllaços ciclol», donant lloc a molècules de cicloles i estructures de cicloles. Abdós estructures hipotètiques no han segut mai observades. Finalment, l'hipòtesis supon que les proteïnes globulars tenen una estructura terciaria que es correspon en els sòlits platònics i els poliedres semirregulares formats per estructures de ciclol sense vores lliures. Estos «cicloles tancats» tampoc han segut observats experimentalment.

Encara que les senyes experimentals obtingudes en el laboratori varen demostrar que este model no es correspon en la realitat, alguns dels seus elements, com la reacció del ciclol i l'hipòtesis de l'interacció hidrófoba, són part fonamental del plegament de proteïnes. L'hipòtesis del ciclol va obrir el camí a l'investigació de molts científics entorn a l'estructura de les proteïnes i la seua reactivitat i va ser la precursora dels models hipotètics de la doble hèliç de ADN i l'estructura secundària de les proteïnes. La proposta de Wrinch i la comprovació del model es consideren, en la lliteratura científica, un eixemple excelent d'aplicació del falsacionismo empíric com a part del método científic.

Context històric

[editar | editar còdic]

A mitan dels anys 1930 els estudis d'ultracentrifugación analítica de Theodor Svedberg varen mostrar que les proteïnes posseïen una estructura química definida i no eren un conjunt de menudes molècules.[2] Els mateixos estudis aparentment mostraven que el pes molecular de les proteïnes podien classificar-se en uns grups ben definits per número entero,[3] com a Pmolecular = 2p3q uma, a on p i q eren sancers i positius.[4] No obstant, resultava complicat determinar el pes molecular exacte i el número d'aminoàcits d'una proteïna. Svedberg també va demostrar que un canvi de les condicions de la dissolució podia causar que la proteïna es desintegrara en unitats menors, un fet que no semblava coincidir en lo conegut sobre l'estructura cuaternaria.[5]


En aquella época encara es discutia sobre l'estructura química de les proteïnes.[6] L'hipòtesis més acceptada, i que despuix es demostraria correcta, és que les proteïnes eren polipèptits lineares, açò és, polímeros no ramificados d'aminoàcits units per enllaç peptídico.[7][8] No obstant, una proteïna típica és un polímero molt llarc, format per centenars d'aminoàcits, per lo que prou científics distinguits discutien si una macromolécula tan llarga i llineal podia ser estable en dissolució.[9][10] Ademés, l'observació experimental de que algunes enzimas eren capaces de trencar proteïnes pero no péptidos, mentres que unes atres dividien péptidos pero no proteïnes plegades provocava sérios dubtes.[11] Els intents de síntesis de proteïnes en tubos d'ensaig varen ser fallancs, deguts principalment a la quiralidad dels aminoàcits, puix les proteïnes naturals estan compostes exclusivament d'aminoàcits levógiros. Tots estos dubtes varen fer que es consideraren atres models de proteïnes, com la «hipòtesis de la dicetopiperacina» d'Emil Abderhalden.[12][13] No obstant, cap model alternatiu va ser capaç d'explicar per qué les proteïnes lliberaven sol aminoàcits i péptidos per hidrólisis i proteólisis. Com va clarificar Linderstrøm-Lang,[14] estes senyes experimentals mostraven que les proteïnes desnaturalizadas eren polipèptits, pero no aportaven informació sobre l'estructura o el plegament d'estes macromolécula, puix la desnaturalización podia provocar una transformació química que convertira en polipèptits senzills a les proteïnes.


Els processos de desnaturalización de proteïnes, una volta diferenciats de la coagulació, varen ser descoberts en 1910 per Harriette Chick i Charles Martin,[15][16][17][18] pero la seua naturalea exacta seguia sent un misteri. Tim Anson i Alfred Mirsky varen demostrar que la desnaturalización era un «procés reversible en dos fases»[19] que donava com a resultat que molts grups funcionals anteriorment plegats estigueren disponibles per a reaccionar, incloent la possibilitat de que una enzima tallara la cadena.[20] En 1929, Hsien Wu va propondre correctament que la desnaturalización es produïa pel desplegament de les proteïnes, un canvi purament conformacional que provocava l'exposició de les cadenes d'aminoàcits al dissolvent o a atres reactius.[21] L'hipòtesis de Wu va ser també proposta independentment en 1936 per Mirsky i Linus Pauling.[22] No obstant, els científics no podien encara excloure la possibilitat de que la desnaturalización fora un canvi «químic» en la

estructura de la proteïna,[20] una hipòtesis que va ser considerada verosímil, encara que remota, fins als anys 1950.[23][24]

Archiu:Protein folding.png
Trànsit de l'estructura primària a l'estructura terciaria d'una proteïna segons el model de cadena polipeptídica.

La cristalografia de rajos X va començar com a disciplina en 1911[25] i havia alvançat ràpidament des de l'estudi de cristals de salés senzilles a molèculas més complexes, com el colesterol.[26] No obstant, fins a la proteïna més menuda té a lo manco mil àtoms, lo que fa que la seua determinació estructural siga molt més complexa. En 1934, Dorothy Crowfoot Hodgkin[27] va obtindre senyes cristalográficos de l'estructura d'una proteïna menuda, l'insulina, encara que la seua estructura final no va ser elucidada fins a finals dels anys 1960.[28] No obstant, les primeres senyes de difracció de fibres en rajos X d'escleroproteínas (proteïnes en estructura de fibra) naturals com la llana o el pèl varen ser obtinguts a principis dels anys 1930 per William Astbury,[29] que va propondre alguns models rudimentaris per a l'estructura secundària, com la presència d'hèlices alfa i beta-làminas.[30]


De la mateixa manera que l'estructura proteica estava poc estudiada en la década de 1930, les interaccions físiques responsables de l'estabilisació de l'estructura resultaven un misteri. Astbury va propondre que l'estructura de les proteïnes fibrosas s'estabilisava per mig d'enllaços d'hidrogen en les làmines β.[31][32] L'idea de que les proteïnes globulars també s'estabilisaven per puntes d'hidrogen va ser proposta per Dorothy Jordan Lloyd[33][34] en 1932, i defesa posteriorment per Mirsky i Pauling.[22] En una conferència de Astbury en 1933 a l'Oxford Junior Scientific Society, el físic Frederick Frank va sugerir que l'alfa-queratina, una escleroproteína, podria estabilisar-se gràcies a un mecanisme alternatiu, l'interacció covalente entre els enllaços peptídicos segons la reacció del ciclol.[35] Esta estructura de cicloles permet que els dos grups peptídicos es coloquen prop (els àtoms de nitrogen i carbono se situarien a 1.5 Å, mentres que per mig d'enllaços d'hidrogen se situen a 3 Å). Considerant la proposta de Frank, J. D. Bernal va sugerir a la matemàtica Dorothy Wrinch que explorara esta possibilitat per a entendre l'estructura de les proteïnes.[36]

Teoria

[editar | editar còdic]
Archiu:Cyclol 6 molecule.png
L'estructura de ciclol proposta per Dorothy Wrinch per a una proteïna composta per sis molècules d'alanina. Es tracta d'una hexapéptido en la que tres grups peptídicos estan enllaçats a l'anell central per reaccions del ciclol. Els tres grups externs, no enllaçats, no són plans, sino que formen un àngul diedro ω=60°. Els tres àtoms de color roig de l'anell central representen els grups hidroxilo formats per la reacció del ciclol, mentres que els exteriors corresponen als oxigens dels carbonilos. Els àtoms d'oxigen interiors estan separats per sol 2.45 Å, una distància extremadament talla inclús per a àtoms units per enllaç d'hidrogen. Esta molècula hipotètica no ha segut observada en la naturalea.


Dorothy Maud Wrinch va propondre un model complet per a explicar l'estructura de les proteïnes basat en l'hipòtesis del ciclol. El model bàsic del ciclol va aparéixer per primera volta en un artícul de 1936.[37] En ell, Wrinch mostra que els polipèptits poden formar cicles (hipòtesis que es va demostrar correcta) i que estos anells poden presentar interaccions enlazantes internes per mig de la reacció del ciclol, hipòtesis que és certa, pero que despuix es va demostrar infreqüent en les proteïnes. Assumint que la forma de ciclol del enllaç peptídico pot ser més estable que en forma d'amida, Wrinch va concloure que certs péptidos cíclicos formaran el màxim número possible d'enllaços tipo ciclol (com el ciclol 6, en la figura). Estes molècules tipo ciclol tindrien simetria hexagonal si els enllaços químics tenen la mateixa llongitut, aproximadament 1.5 Å; en comparació, els enllaços nitrogen-carbono i C-C tenen una llongitut d'1.42 Å i 1.54 Å, respectivament.[38]

Estos anells poden estendre's indefinidament per a formar una estructura de cicloles, que mostren un orde extens i casi cristalí que Wrinch va propondre com a adequat per a englobar centenars de residus d'aminoàcits, com en el cas d'una proteïna.[39] Ademés, les seues cadenes laterals apunten axialmente cap a dalt solament des d'una cara, és dir, una de les cares de l'estructura és completament independent de l'estructura primària del péptido, lo que podria explicar les propietats independents de la seqüència de la cadena que mostren les proteïnes.[37]

En el seu artícul inicial, Wrinch expon clarament que el model del ciclol és simplement una «hipòtesis de treball», una hipòtesis potencialment vàlida que devia contrastar-se en les senyes empíriques. El seu èxit radica en propondre un model ben definit i examinable, de tal manera que es podia utilisar per a predir resultats experimentals. No obstant, els experiments realisats en els anys següents varen demostrar que l'hipòtesis del ciclol no era vàlida per a les proteïnes globulars.[38]

Energia d'estabilisació

[editar | editar còdic]

En dos cartes conjuntes al director (1936),[40][41] Wrinch i Frank contesten a la pregunta de si la forma de ciclol per al grup peptídico és més estable que la forma d'amida. Les amidas es formen a partir dels grups amino dels aminoàcits segons els següents mecanismes:

Archiu:Amide formation from amine.svg


Ademés, les amidas estan fortament estabilisades per efecte mesómero: el parell d'electrons lliures del nitrogen es desolocaliza en el carbonilo, formant un doble enllaç parcial. l'acetamida resultant és descrita al mateix temps per les dos formes resonantes, colaborant la primera en un 62 % i la segona en un 28 %.[42]

Archiu:Amide Bond Resonance.jpg

Un càlcul relativament simple mostra que la forma de ciclol és significativament menys estable que la amida, per lo que el model deuria haver segut abandonat fins a identificar un efecte que compensara l'energia. Inicialment Frank va propondre que la forma de ciclol podia estabilisar-se per les seues interaccions en el dissolvent; posteriorment, Wrinch i Irving Langmuir varen presentar l'hipòtesis de que l'interacció hidrofòbica de les cadenes laterals, apolares, proporciona la suficient energia d'estabilisació per a compensar el cost energètic dels cicloles.[43][44]

Archiu:Cyclol fabric stick CBside.png
Model de varetes de l'estructura de cicloles d'alanina proposta per Dorothy Wrinch. Conceptualment és similar a una làmina beta, pero més uniforme i densa. L'estructura presenta buits en el seu patró hexagonal, en el que tres àtoms Cβ (en vert) i tres àtoms Hα (en blanc) convergixen en un espai relativament buit. Les dos cares de l'estructura no són equivalents: tots els Cβ emergixen del mateix costat, situat en la part superior de la figura. Els àtoms en roig representen hidroxilos (no carbonilos) i emergixen, en grups de tres, de les dos cares de l'estructura. Finalment, els àtoms blaus representen nitrogen. Esta molècula hipotètica no ha segut observada en la naturalea.

La labilidad de l'enllaç del ciclol es va considerar una «ventaja» del model, ya que proporcionava una explicació directa per a la desnaturalización: la reversión dels cicloles a les amidas, més estables, obria l'estructura i permetia que els enllaços anaren atacats per proteasas, senyes a priori consistents en els resultats experimentals.[45][46] Els primers estudis varen mostrar que les proteïnes desnaturalizadas per pressió es trobaven freqüentment en un estat diferent a les mateixes proteïnes desnaturalizadas per alta temperatura, lo que va ser interpretat com una confirmació del model del ciclol.[47]


L'hipòtesis de Langmuir i Wrinch de l'estabilisació hidrofòbica va ser desestimada al mateix temps que l'hipòtesis del ciclol, degut principalment a l'influència de Linus Pauling, defensor de l'estabilisació per enllaces d'hidrogen.[48] Varen tindre que passar vint anys per a que les interaccions hidrofòbiques foren reconegudes com els agents principals del plegament en les proteïnes.[49]

Complementarietat estérica

[editar | editar còdic]

En el seu tercer artícul sobre els cicloles, (1936),[50] Wrinch fa notar que moltes substàncies «fisiológicamente actives», com els esteroides estaven formades per anells de carbono hexagonals, derivats del benceno, que podien actuar com complements estéricos de la cara de les estructures de cicloles sense cadenes laterals d'aminoàcits. Wrinch va presentar esta complementarietat com un dels factors predominants per a determinar si una molècula menuda podia enllaçar-se en molècules semblants formant una proteïna.

En el mateix artícul especula, acertadamente, sobre cóm les proteïnes devien ser les responsables de la síntesis de totes les molècules biològiques. Observant que les cèlules solament digerixen les seues proteïnes en condicions de fam extrema, va propondre que la vida no podria existir sense proteïnes.[38]

Models híbrits

[editar | editar còdic]

Des del principi la reacció del ciclol va ser considerada un anàlec covalente del enllaç d'hidrogen, per lo que era normal considerar models híbrits en abdós tipos d'enllaços. Est va ser el tema del quart artícul de Wrinch sobre el model del ciclol (1936),[51] escrit conjuntament en Dorothy Jordan Lloyd, que va propondre en un principi que les molècules globulars s'estabilisaven per enllaços d'hidrogen.[33] Li va seguir un nou artícul, escrit en 1937, que incloïa les investigacions sobre l'enllaç d'hidrogen en proteïnes, com les de Maurice Loyal Huggins i Linus Pauling.[52]

Wrinch també va escriure un artícul en William Astbury, presentant la possibilitat de que la tautomería ceto-enólica de el >CαHα i el carbonilo d'un grup amida >C=O, formaren un enllaç mixt >Cα-C(OHα)< deixant lliure un oxigen per al grup hidroxilo.[53] El mecanisme general de la tautomería ceto-enólica és el següent:

Archiu:Keto-Endiol-Tautomerie.svg
Mecanisme general de la tautomería ceto-enólica.


Estes reaccions poden produir anells de cinc àtoms, mentres que l'hipòtesis del ciclol clàssica els forma sempre de sis esclavons. Esta hipòtesis pronte va caure en l'oblit.[54]

Estructures tridimensionals

[editar | editar còdic]
Archiu:Cyclol caps block 83 molecule lacuna.png
Model de varetes de l'estructura proteica tipo ciclol C1 proposta per Dorothy Wrinch. Globalment, la macromolécula és un tetraedre truncat compost per quatre subestructura de ciclol planes, cada una d'elles rodejant un espai buit i unides entre sí parell a parell per quatre residus en cada costat (dos en cada vèrtiç). Aixina, la molècula està formada per 72 aminoàcits enllaçats, en este cas d'alanina. L'estructura s'assembla a una gàbia, permetent l'entrada de molècula menors dins de la seua estructura. Esta molècula hipotètica no ha segut observada en la naturalea.

En el seu quint artícul sobre els cicloles (1937),[55] Wrinch va identificar les condicions baix les quals dos estructures tipo ciclol planes podien unir-se per a formar un nou àngul entre els seus plans respectant els seus ànguls d'enllaç. En l'artícul propon una simplificació matemàtica, en la que anells de sis esclavons no plans poden ser assimilats a mijos hexàgons construïts pels punts mijos dels enllaços químics. Esta representació de «mijos hexàgons» permet que els plans d'estructures de cicloles s'unixquen correctament si l'àngul diedro entre els plans s'iguala a l'àngul tetraèdric, δ = arccos(-1/3) ≈ 109.47°.

Usant este mateix criteri es poden propondre una gran cantitat de poliedres, entre els quals els més simples són el tetraedre truncat, l'octaedre truncat i l'octaedre, que són sòlits platònics i poliedres semirregulares. Considerant la primera série de «cicloles tancats», aquelles modelacions a partir del tetraedre truncat, Wrinch va demostrar que el número d'aminoàcits creixia de forma quadràtica segons l'expressió 72n2, a on n és l'índex del ciclol Cn. D'esta forma, el ciclol C1 té 72 residus, el C2 288 residus, etcétera. Els experiments preliminars de Max Bergmann i Carl Niemann semblaven confirmar esta hipòtesis,[4] puix sugerien que les proteïnes estaven compostes per múltiples sancers de 288 aminoàcits (corresponent a n = 2). Més generalment, el model del ciclol para proteïnes globulars era consistent en les senyes experimentals obtingudes per ultracentrifugación per Theodor Svedberg, lo que sugeria que el pes molecular de les proteïnes podia assimilar-se a unes poques classes d'número entero.[2][3]


El model del ciclol es va mostrar consistent en les propietats característiques que presenten les proteïnes plegades.[56] En primer lloc, els estudis per mig d'centrifugación varen concloure que les proteïnes plegades eren significativament més denses que l'aigua (1.4 g/ml), per lo que devien estar fermament empaquetades; Wrinch va assumir que un empaquetat dens implicava una estructura regular. En segon lloc, a pesar del seu gran tamany, algunes proteïnes cristalizaban ràpidament formant cristals simètrics, un fet consistent en l'idea de cares simètriques capaces d'encaixar entre sí. En tercer lloc, algunes proteïnes, com la hemoglobina, poden formar enllaços organometálicos; com els metals de transició presenten geometria d'enllaç específiques i regulars (per eixemple octaèdriques), es vea raonable que la proteïna globalment tinguera una estructura geomètrica similar. En quart lloc, l'hipòtesis del ciclol proporciona una explicació químicament simple per a la desnaturalización i la dificultat de trencar proteïnes plegades per mig de proteasas. En quint lloc, se suponia que les proteïnes eren les responsables de la síntesis de totes les molècules biològiques, incloent atres proteïnes. Wrinch va observar que una estructura uniforme podia ser molt útil per a la síntesis d'atres proteïnes, análogamente al model d'autorreplicación del ADN propost per Watson i Crick. Ya que moltes molècules biològiques com els carbohidrats i els esterolés tenen una estructura hexagonal, es podia assumir que les proteïnes que els sintetisaven també tenien una estructura hexaédrica. Wrinch finalment va resumir el seu model i les senyes experimentals que semblaven confirmar-ho en tres artículs.[57][58][59]


Referències

[editar | editar còdic]
  1. ↑ (1939).Annual Review of Biochemistry.8
    155–184.doi:10.1146/annurev.bi.08.070139.001103.
  2. ↑ 2,0 2,1 (1929).Nature.123
    871.doi:10.1038/123871a0.
  3. ↑ 3,0 3,1 (1934).Chemical Reviews.14
    1–15.doi:10.1021/cr60047a001.
  4. ↑ 4,0 4,1 (1937).Journal of Biological Chemistry.118
    301–314.
  5. ↑ (1930).Transactions of the Faraday Society.26
    741–744.
  6. ↑ (1979).Ann. N.Y. Acad. Sci..325
    1–18.doi:10.1111/j.1749-6632.1979.tb14125.x.
  7. ↑ (1902).Ergebnisse der Physiologie.1
    759–802.
  8. ↑ (1902).Chemiker Zeitung.26
    939–940.
  9. ↑ (1913).Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft.46
    3253–3289.doi:10.1002/cber.191304603109.
  10. ↑ (1930).Comptes rendus dones travaux du Laboratoire Carlsberg.18
    1–124.
  11. ↑ Fruton, JS (1999). Proteins, Enzymes, Gens: The Interplay of Chemistry and Biology, New Haven, CT: Yale University Press.
  12. ↑ (1924).Naturwissenschaften.12
    716.
  13. ↑ (1924).Zeitschrift für physiologische Chemie.139
    181–204.
  14. ↑ (1938).Nature.142
    996.doi:10.1038/142996a0.
  15. ↑ (1910).Journal of Physiology.40
    404–430.
  16. ↑ (1911).Journal of Physiology.43
    1–27.
  17. ↑ (1912).Journal of Physiology.45
    61–69.
  18. ↑ (1912).Journal of Physiology.45
    261–295.
  19. ↑ (1929).Journal of General Physiology.13
    121–132.
  20. ↑ 20,0 20,1 (1945).Advances in Protein Chemistry.2
    361–386.doi:10.1016/S0065-3233(08)60629-4.
  21. ↑ (1931).Chinese Journal of Physiology.5
    321–344. Preliminary reports were presented before the XIIIth International Congress of Physiology at Boston (19–24 August 1929) and in the October 1929 issue of the American Journal of Physiology.
  22. ↑ 22,0 22,1 (1936).Proceedings of the National Academy of Science USA.22
    439–447.doi:10.1073/pnas.22.7.439.
  23. ↑ (1944).Chemical Reviews.34
    157–265.doi:10.1021/cr60108a003.
  24. ↑ (1953).The Proteins (H. Neurath and K. Bailey, eds.).1B
    807–892.
  25. ↑ Bragg WHNature.77doi:10.1038/077270a0. i Nature, 78, 271, 293–294, 665 (1908).
  26. ↑ Blow D (2002). Outline of Crystallography for Biologists, Oxford: Oxford University Press. ISBN 0198510519.
  27. ↑ Glusker, Jenny P., Margaret J. Adams(1995).Physics Today.48
    80–81.doi:10.1063/1.2808036.
  28. ↑ Guy Dodson(2002).Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society.48
    179–219.
  29. ↑ Trans. R. Soc. Lond..A230
    75-101.
  30. ↑ (1943).Chemical Reviews.32
    195–218.doi:10.1021/cr60102a002.
  31. ↑ (1931).Nature.127
    663–665.doi:10.1038/127663b0.
  32. ↑ (1933).Transactions of the Faraday Society.29
    193–211.doi:10.1039/tf9332900193.
  33. ↑ 33,0 33,1 (1932).Biological Review.7
    254–273.
  34. ↑ (1933).Transactions of the Faraday Society.29
    1228.
  35. ↑ (1936).Journal of the Textile Institute.27
    282–?.
  36. ↑ Abir-Am (1987). «Synergy or Clash: Disciplinary and Marital Strategies in the Career of Mathematical Biologist Dorothy Wrinch», P. G. Abir-Am i D. Outram (ed.). Uneasy Careers and Intimate Lives, Women in Science 1789-1979 (en anglés), New Brunswick: Rutgers University Press, pp. 239-280. ISBN 9780813512563.
  37. ↑ 37,0 37,1 (1936).Nature.137
    411–412.doi:10.1038/137411a0.
  38. ↑ 38,0 38,1 38,2 Tanford, Charles (2001). Nature's Robots: A History of Proteins (en anglés), Oxford: Oxford University Press. ISBN 9780198606949.
  39. ↑ (1961).J. Am. Chem. Soc..83(21)
    4488.doi:10.1021/ja01482a059.
  40. ↑ (1936).Nature.138
    241–242.doi:10.1038/138241a0.
  41. ↑ (1936).Nature.138
    242.doi:10.1038/138242a0.
  42. ↑ (2007).J. Am. Chem. Soc..129(9)
    2521 - 2528.doi:10.1021/ja0663024.
  43. ↑ (1939).Nature.143
    49–52.doi:10.1038/143049a0.
  44. ↑ (1939).Proceedings of the Physical Society of London.51
    592–612.doi:10.1088/0959-5309/51/4/305.
  45. ↑ (1938).Philosophical Magazine.25
    705–739.
  46. ↑ (1936).Nature.142
    260.
  47. ↑ (1940).American Journal of Physiology.131
    382–387.
  48. ↑ (1996).Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society.42
    316–338.doi:10.1098/rsbm.1996.0020.
  49. ↑ (1959).Advances in Protein Chemistry.14
    1–63.doi:10.1016/S0065-3233(08)60608-7.
  50. ↑ (1936).Nature.138
    651–652.doi:10.1038/138651a0.
  51. ↑ (1936).Nature.138
    758–759.doi:10.1038/138758a0.
  52. ↑ (1937).Nature.139
    718.doi:10.1038/139718a0.
  53. ↑ (1937).Nature.139
    798.
  54. ↑ Philosophical Magazine.30
    64–67.
  55. ↑ (1937).Nature.139
    972–973.doi:10.1038/139972a0.
  56. ↑ (1947).Science.106
    73–76.doi:10.1126/science.106.2743.73.
  57. ↑ (1937).Proceedings of the Royal Society.A160
    59–86.
  58. ↑ (1937).Proceedings of the Royal Society.A161
    505–524.
  59. ↑ (1938).Philosophical Magazine.26
    313–332.
Obtingut de «https://www.lenciclopedia.org/w/index.php?title=Hipòtesis_del_ciclol&oldid=772263»