El acoplament de Negishi és una reacció d'acoplament creuat catalizada per metals de transició àmpliament utilisada. La reacció acopla halocarburos o triflatos en composts organometálicos de zinc, formant enllaces carbono-carbono (C-C) en el procés. Generalment s'utilisa una espècie de paladi (0) com a catalisador metàlic, encara que a voltes s'usa níquel.[1][2] Es pot amprar una varietat de catalisadors de níquel en estat d'oxidació Ni0 o NiII en acoplament creuats de Negishi com Ni(PPh3)4, Ni(acac)2, Ni(COD)2, etc.[3][4][5]
El grup eixint X sol ser clorur, bromur, o yodur, pero també són factibles els grups triflato and acetiloxi. Generalment, si X = Cl conduïx a reaccions llentes.
L'acoplament de Negishi troba un us comú en el camp de la síntesis total com un método per a formar selectivament enllaços C-C entre intermediaris sintètics complexos. La reacció permet l'acoplament d'àtoms de carbono sp3, sp2 i sp (vore hibridació orbital), lo que la fa alguna cosa inusual entre les reaccions d'acoplament catalizadas per paladi. Els organozincs són sensibles a la humitat i a l'aire, per lo que l'acoplament de Negishi deu realisar-se en un ambient lliure d'oxigen i aigua, un fet que ha dificultat el seu us en relació en atres reaccions d'acoplament creuat que requerixen condicions menys robustes (com la reacció de Suzuki). No obstant, els organozincs són més reactius que els organostannanos i els organoboranos, lo que es correlaciona en temps de reacció més ràpits.
La reacció du el nom d'Eiichi Negishi, co-guanyador del Premi Nobel de Química 2010 pel descobriment i desenroll d'esta reacció, junt a Richard Heck i Akira Suzuki, pel seu treball sobre "acoplament creuats catalizados per paladi en síntesis orgànica".
Negishi i els seus colaboradors varen investigar originalment l'acoplament creuat de reactius d'organoaluminio en 1976 amprant inicialment Ni i Pd com a catalisadors de metals de transició, pero varen notar que el Ni va resultar en la disminució de l'estereoespecificidad mentres que el Pd no ho feya.[6] Transició d'espècies de organoaluminio a composts de organozinc Negishi i colaboradors varen informar l'us de complexos de paladi en reaccions d'acoplament de organozinc i varen portar a terme estudis de métodos, eventualment desenrollant les condicions de reacció en les que s'utilisen comunament en l'actualitat.[7]
Es creu que el mecanisme de reacció procedix a través d'una via estàndar d'acoplament creuat catalizada per Pd, començant en una espècie de Pd(0), que es oxida a Pd(II) en una etapa d'adició oxidant que involucra l'espècie de organohaluro.[8] Este pas continua en halurs, acetat o triflatos de arilo, vinil, alquinilo i acilo, en substrats que seguixen les velocitats relatives d'adició oxidativa estàndar: I>OTf>Br>>Cl.[9]
El mecanisme real de l'adició oxidativa no està resolt, encara que hi ha dos vies provables. Es creu que una via procedix a través d'un mecanisme similar a una SN2 que dona com resultat una estereoquímica invertida. L'atra via procedix a través d'una adició concertada i conserva la estereoquímica:
A continuació, es produïx el pas de transmetalación en el que el reactiu de organozinc intercanvia el seu sustituyente orgànic en l'halur en el complex de Pd(II), generant el complex trans-Pd(II) i una sal d'halur de zinc. El substrat de organocinc pot ser arilo, vinil, alilo, bencilo, homoalilo o homopropargilo.[8] La transmetalación sol llimitar la velocitat i encara no s'ha alcançat una comprensió mecànica completa d'este pas, encara que varis estudis han tirat llum sobre este procés. Recentment es va determinar que les espècies de alquilzinc deuen passar a formar una espècie de zincato d'orde superior abans de la transmetalación, mentres que les espècies de arilzinc no ho fan.[11] ZnXR i ZnR2 es poden usar com a reactius, i se sap que Zn preferix quatre complexos coordinats, lo que significa que els complexos de Zn coordinats en dissolvents, com ZnXR(dissolvent)2, no es poden descartar a priori.[12] Els estudis indiquen que existixen equilibris competitius entre els complexos cis- i trans- bis alquil organopaladio, pero que l'únic intermig productiu és el complex cis.[13][14]
L'últim pas en la via catalítica de l'acoplament de Negishi és l'eliminació reductora, que es creu que procedix a través d'un estat de transició de tres coordenades, produint el producte orgànic acoplat i regenerant el catalisador de Pd(0). Per a que es produïxca este pas, es deu formar el complex de cis-llogue organopaladio abans mencionat.[15]
Tant els halurs de organozinc com els composts de diorganzinc poden usar-se com a materials de partida. En un sistema modele, es va trobar que en el pas de transmetalación, el primer dona el aducto cis R-Pd-R ', lo que resulta en una ràpida eliminació reductora del producte, mentres que el segon dona el aducto trans que té que passar primer per un procés d'isomerización trans-cis llent.[13]
Una reacció secundària comuna és el homoacoplamiento. En un sistema modele de Negishi, es va descobrir que la formació de homoacoplament era el resultat d'una segona reacció de transmetalación entre l'intermig de diarilmetal i l'halur de arilmetal:[16]
Els sistemes catalizados en níquel poden operar baix diferents mecanismes depenent dels socis d'acoplament. A diferència dels sistemes de paladi que involucren solament Pd(0) o Pd(II), els sistemes catalizados en níquel poden involucrar níquel de diferents estats d'oxidació.[17] Abdós sistemes són similars en el sentit de que involucren passos elementals similars: adició oxidativa, transmetalación i eliminació reductora. Abdós sistemes també tenen que abordar problemes d'eliminació de β-hidrur i la difícil adició oxidativa de electrófilos alquílicos.[3]
Per a electrófilos alquílicos no activats, un possible mecanisme és un primer mecanisme de transmetalación. En este mecanisme, les espècies de alquil zinc primer es transmetalarían en el catalisador de níquel. Després, el níquel abstrauria l'halur de l'halur de llogue donant com resultat el radical llogue i l'oxidació del níquel despuix de l'adició del radical.[18]
Un factor important quan es contempla el mecanisme d'un acoplament creuat catalizado per níquel és que l'eliminació reductora és fàcil en les espècies NiIII, pero molt difícil en les espècies NiII. Kochi i Morrell varen proporcionar evidència d'açò en aïllar el complex Ni(PEt3)2(Em)(o-tolil), que no va experimentar una eliminació reductora lo suficientment ràpit com per a participar en este pas elemental.[19]
↑ “Highly general stereo-, regio-, and chemo-selective synthesis of terminal and internal conjugated enynes by the Pd-catalysed reaction of alkynylzinc reagents with alkenyl halides” (1977). Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (19): 683. doi:10.1039/C39770000683.
↑ “A novell stereospecific alkenyl-alkenyl cross-coupling by a palladium- or nickel-catalyzed reaction of alkenylalanes with alkenyl halides” (1976). Journal of the American Chemical Society98 (21): 6729–6731. doi:10.1021/ja00437a067.
↑ “Selective carbon-carbon bond formation via transition metal catalysis. 3. A highly selective synthesis of unsymmetrical biaryls and diarylmethanes by the nickel- or palladium-catalyzed reaction of aryl- and benzylzinc derivatives with aryl halides” (1977). The Journal of Organic Chemistry42 (10): 1821–1823. doi:10.1021/jo00430a041.
↑Andrew G Myers Research Group. «Chemistry 115 Handouts». Boston, Massachusetts: Harvard University Department of Chemistry. Archivat des d'el original, el 29 de març de 2019. Consultat el 15 d'abril de 2022.
↑ “On the Configuration Resulting from Oxidative Addition of RX to Pd(PPh3)4 and the Mechanism of the cis-to-trans Isomerization of [PdRX(PPh3)2] Complexes (R = Aryl, X = Halide)” (1998). Organometallics17 (5): 954–959. doi:10.1021/om9709502.
↑“Higher-order zincates as transmetalators in alkyl-alkyl negishi cross-coupling” . Angewandte Chemie51 (28): 7024–7. doi:10.1002/anie.201203547. PMID 22685029.
↑“Computational perspective on Pd-catalyzed C-C cross-coupling reaction mechanisms” . Accounts of Chemical Research46 (11): 2626–34. doi:10.1021/ar400080r. PMID 23848308.
↑ 13,013,1“Insights into the mechanism of the Negishi reaction: ZnRX versus ZnR2 reagents” . Journal of the American Chemical Society129 (12): 3508–9. doi:10.1021/ja070235b. PMID 17328551.
↑“Palladium round trip in the Negishi coupling of trans-[PdMeCl(PMePh2)2] with ZnMeCl: an experimental and DFT study of the transmetalation step” . Chemistry16 (29): 8596–9. doi:10.1002/chem.201001332. PMID 20623568.
↑ (2005) The Organometallic Chemistry of the Transition Metals (vol. 4), Hoboken, NJ: John Wiley and Sons Inc..
↑“Revealing a second transmetalation step in the Negishi coupling and its competition with reductive elimination: improvement in the interpretation of the mechanism of biaryl syntheses” . Journal of the American Chemical Society131 (29): 10201–10. doi:10.1021/ja903277d. PMID 19572717.
